Обладает ли эритромицин тератогенными свойствами?

Количество информации относительно возможного тератогенного влияния терапии эритромицином в литературе незначительно. Согласно результатам Collaboration Perinatal Project (исследование, проводившееся в 50-х и начале 60-х гг.), было зарегистрировано только несколько подобного рода тератогенных эффектов при применении эритромицина. Среди 79 детей, матери которых принимали эритромицин во время беременности, у 8 были зафиксированы пороки развития (относительный риск менее1,5). Тератогенные свойства эритромицина, используемого при беременности, не были подтверждены в ходе исследования типа случай-контроль, которое проводилось в Венгрии в 1980-1996 гг., но был обнаружен повышенный риск возникновения пороков развития сердечно-сосудистой системы при использовании эритромицина во время любого периода беременности (отношение шансов 1,6, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,1-2,4). Примерно такое же отношение шансов было при использовании данного препарата на 2-3 месяце беременности, но были зафиксированы только 8 случаев пороков развития, и повышенный риск не был статистически достоверным. Среди женщин, у которых родились дети с пороками развития сердечно-сосудистой системы, отношение шансов составило 0,91 (95% ДИ 1,30-2,8).

Известно, что при применении эритромицина у новорождённых в раннем (3-13 дни) постнатальном периоде приводит к повышенному риску развития пилорического стеноза. В связи с этим также было высказано предположение, что применение матерями эритромицина в период кормления грудью может быть фактором риска развития пилорического стеноза. Не было выявлено никакой связи между пренатальным использованием эритромицина и развитием пилорического стеноза, но был определён такой риск для других макролидов.

В исследовании, проведённом шведскими учёными, изучался тератогенный эффект эритромицина. В ходе исследования учитывался исход беременности после лечения будущих матерей на ранних стадиях беременности эритромицином. Все данные были получены из Шведского Медицинского Регистра Рождаемости (Swedish Medical Birth Register — SMBR). Подобный анализ был также проведён для пенициллина.

SMBR содержит медицинскую информацию по родам, беременностям и новорождённым практически для всех младенцев в Швеции. Из SMBR были выбраны новорождённые, родившиеся в период с 1 июля 1995 г. до конца 2002 г., матери которых принимали эритромицин во время беременности. В течение этого периода в SMRB было зарегистрировано 677028 новорождённых (666046 родов), из них матери 1844 новорождённых (1813 родов) принимали эритромицин до первого посещения женской консультации, и матери 1831 детей (1806 родов) — после первого посещения женской консультации.

В ходе исследования было проведено сравнение частоты возникновения тератогенных эффектов с использованием пенициллина матерями 9110 новорождённых (8980 родов).

В обеих исследуемых группах оценивались следующие показатели:

Год рождения новорождённого (1995-2002);

Возраст матери, разделённый на 5 подгрупп (до 19 лет, 20-24 года, и т.д.);

Количество детей в семье (1, 2, 3, 4 и более);

Курение в раннем периоде беременности (неизвестно, нет, менее 10 сигарет в день, не менее 10 сигарет в день);

Предшествующие аборты (нет, 1, 2, 3 и более);

Использование других лекарственных препаратов;

Наличие у ребёнка врождённого порока развития.

Среди женщин, применявших эритромицин, 305 (17%) также использовали и какой-либо другой антибактериальный препарат. В большинстве случаев (202 женщины) использовались пенициллины, у 33 пациенток — тетрациклины (23 из них — доксициклин), у 39 — цефалоспорины (23 — цефадроксил), у 29 — клиндамицин и у 14 — метронидазол.

Среди 1844 новорождённых, матери которых использовали эритромицин в раннем периоде беременности, у 103 были обнаружены врождённые пороки развития (5,6%). Число новорождённых с пороками развития, матери которых принимали пенициллин, составило 420 (4,7%) из 9110. Частота врождённых пороков развития среди всех новорождённых была 4,6%. Отношение шансов возникновения врождённого порока после применения матерью эритромицина, скоррегированное с учётом года рождения, возраста матери, числа детей в семье и анамнеза курения, составило 1,24 (95% ДИ 1,01-1,51) и при применении пенициллина 1,02 (95% ДИ 0,92-1,13). Среди новорождённых с врождёнными пороками развития, матери которых на начальных этапах беременности принимали эритромицин, у 34 детей (1,8%) имели место пороки развития сердечно-сосудистой системы (за исключением пациентов с хромосомными аномалиями, а также новорождённых с открытым артериальным протоком или одной умбиликальной артерией). Что касается пенициллина, пороки развития сердечно-сосудистой системы были диагностированы у 86 новорождённых (0,9%), и в целом в популяции 6844 новорождённым был выставлен подобный диагноз (1,0%).

Ещё одним пороком развития с неожиданно высокой частотой возникновения был пилорический стеноз. Данная патология была диагностирована у 4 новорождённых, матери которых принимали эритромицин (0,2%), у 6 детей (0,06%), матери которых получали пенициллин, и у 458 новорождённых в популяции (0,06%). Предполагаемое число новорождённых с таким диагнозом после применения матерями эритромицина — 1,4, отношение рисков составило 3,03 (95% ДИ 0,46-2,34), а отношение шансов — 1,92 (95% ДИ 1,37-2,68). Для пенициллина первый показатель был на уровне 5,8, а отношение рисков составило 1,04 (95% ДИ 0,46-2,34). Таким образом, в ходе исследования был установлен риск увеличения числа случаев возникновения пилорического стеноза у новорождённых при применении матерями во время беременности эритромицина (отношение рисков 3,0, 95% ДИ 1,1-8,5), причём, статистически достоверный риск отмечался только при применении эритромицина на ранних сроках беременности.

В сравнении с господствующим мнением о безопасности применения эритромицина во время беременности, данное исследование подтверждает наличие тератогенного эффекта у этого 14-членного макролида. Предыдущее исследование, проведённое в Венгрии, не выявило никакого тератогенного эффекта терапии эритромицином, но обнаружило высокий риск развития дефектов сердечно-сосудистой системы при применении эритромицина в разные периоды беременности.

Объяснение тератогенному потенциалу эритромицина может быть дано на основании исследований, показывающих, что нежелательное действие эритромицина в терапевтически значимых концентрациях заключается в блокировании специфических калиевых каналов в сердце (IKr), кодируемых геном человека hERG (human ether a-go-go related gene). Этот процесс выражается в возникновении проаритмического эффекта и риска развития летальных аритмий у пациентов. Пенициллин не имеет подобных проаритмических свойств. Возможно, ген hERG и, соответственно, кодируемые им калиевые каналы, играют важную роль в регуляции сердечного ритма в периоде раннего эмбриогенеза, ещё до того, как в сердце завершены процессы иннервации (на 5-9 неделе беременности). В исследованиях на животных было установлено, что лекарства, блокирующие IKr, — это класс препаратов с тератогенным эффектом при применении их в указанном выше периоде. Различные пороки развития сердечно-сосудистой системы, особенно дефекты межжелудочковой перегородки, были наиболее частыми пороками развития после однократного применения препаратов, блокирующих IKr, во время данного периода.

Источник : Kallen B.A., Otterblad Olausson P., Danielsson B.R. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reproductive Toxicology 2005; 20: 209-14, http://www.antibiotic.ru/index.php?article=1240