Жировая ткань, ожирение

Жировая ткань

Ожирение и расстройства репродуктивной системы

Роль диеты в восстановлении репродуктивной функции и обмена веществ у женщин с избыточной массой тела и СПКЯ

Эндокринные нарушения в репродуктивной системе у женщин с асимптоматическим ожирением

Жировая ткань

Organs and Tissues, 111-125

Жировая ткань обладает многими функциями, включая механическую защиту (ягодицы и пространство вокруг некоторых внутренних органов) и терморегуляцию, но ее основной ролью является участие в метаболизме, а именно запас химической энергии в форме триацилглицеридов и высвобождение ее в форме неэтерифицированных жирных кислот, когда это необходимо другим тканям. Исследования. проводимые в последние годы, вызвали взрыв интереса к жировой ткани как эндокринному органу, а не только участнику обмена веществ. Сегодня известно, что жировая ткань секретирует множество веществ, некоторые из которых являются истинными гормонами, другие играют роль местных регуляторов.

В жировой ткани имеется несколько типов клеток. Мы рассмотрим более подробно клетки, запасающие жир, – адипоциты. Другие клетки включают в себя преадипоциты (небольшие клетки, которые могут дифференцироваться в зрелые адипоциты при необходимости запасти лишнее количество жира), эндотелиальные клетки (выстилка кровеносных сосудов) и макрофаги. Некоторые из этих клеток, не относящихся к адипоцитам, играют роль в секреторной активности ткани.

Белая и бурая жировая ткань

Существует два типа жировой ткани, отличающиеся по своим основным характеристикам, микроскопическим и метаболическим особенностям – бурая и белая жировая ткань (рис. 4.13). Бурая жировая ткань обязана своим цветом присутствию большого количества митихондрий в цитоплазме. Под микроскопом отличия между тканями видны в особенностях запасания триацилглицеридов. В адипоцитах бурого жира запасенные липиды присутствуют в виде множества мелких капель, в адипоцитах белого жира – в виде единой капли, обычно заполняющей собой всю клетку; цитоплазма, митохондрии и ядро смещены к периферии и сжаты в тонкий ободок. Обе ткани накапливают триацилглицериды и могут высвобождать жирные кислоты. Различия заключаются в том, что бурая жировая ткань обладает гораздо бОльшей окислительной способностью и может окислять гораздо больше жирных кислот после высвобождения.

Бурая жировая ткань и концепция разобщения

Бурая жировая ткань обладает уникальными метаболическими свойствами. Как большинство других тканей, она способна окислять субстраты в своих митохондриях посредством цикла трикарбоновых кислот, в отличие от других тканей, этот процесс отделен от образования АТФ при стимуляции ткани симпатической нервной системой (рис. 14.4).

Во всех тканях, содержащих митохондрии, электронная транспортная цепь переносит протоны на наружную сторону внутренней мембраны, создавая протонный градиент между двумя сторонами внутренней мембраны митохондрий. Это способ временного запасания энергии, выделяющейся при окислении субстрата. Протонный градиент снижается за счет пассивного транспорта протонов обратно в матрикс через ферментный комплекс АТФ-синтазы, что приводит к образованию АТФ из АДФ и неорганического фосфата. В митохондриях бурой жировой ткани этот процесс разделен специфическим разобщающим протеином (UCP, более известнен как термогенин), за счет которого протонный градиент снижается без синтеза АТФ – при этом энергия, высвобождающаяся при окислении субстрата, переходит в тепло, а также возвращение свободных протонов в матрикс повышает высвобождение жирных кислот из запасенных триацилглицеридов и увеличивает их уровень в оттекающей от ткани крови. Бурая жировая ткань очень хорошо кровоснабжается.

Бурая жировая ткань важна у животных, которым периодически необходима продукция тепла, например млекопитающим, впадающим в спячку. Во время зимней спячки температура тела и скорость метаболизма падают, сохраняя запасы пищи. Пробуждение от спячки осуществляется генерацией тепла бурой жировой тканью. Крупные взрослые млекопитающие, в том числе люди, обычно не имеют проблем с производством тепла, поскольку отношение массы тела (генерирующей тепло) к площади его поверхности (теряющей тепло) приводит к выработке лишнего тепла, поэтому у взрослых людей наоборот развиваются механизмы предохранения от перегревания – потоотделение, расширение капилляров кожи. Нет данных о том, что у взрослых людей имеется достаточное количество бурой жировой ткани. Напротив, у детей соотношение мыссы к площади поверхности совсем другое и им необходимы дополнительные механизмы теплопродукции, у новорожденных бурый жир играет важную роль. Затем он исчезает в процессе развития. Имеются противоречивые сведения о том, может ли он регенерировать и возобновить свою работу у взрослых, или же белая жировая ткань не может превратиться в бурую.

Процесс разобщения приводит к потере метаболической энергии, высвобождающейся при окислении триацилглицеридов, т.о. генерализованная стимуляция этого процесса рассматривается как прекрасный способ регуляции массы тела. Этот интерес привел в 1997 г к открытию белка, сходного с UCP бурой жировой ткани. UCP был переименован в UCP1, а новый белок назван UCP2. Этот белок экспрессируется многими видами тканей, не только бурым жиром. Существует семейство сходных протеинов:

UCP1 (термогенин) – бурая жировая ткань. Продукция тепла

UCP2 – широко распространен

UCP3 – в основном, скелетные мышцы. Вместе с предыдущим, уровень этого белка повышается во время голодания.

UCP4 – головной мозг. Функция неизвестна.

Существуют также разобщающие протеины растений, функция которых заключается в согревании тканей перед прорастанием семян.

Новые варианты белков могут индуцировать разобщение, но их истинная роль заключается в транспортировке жирных кислов (в виде их ионизированных форм) из митохондриального матрикса на наружную сторону внутренней мембраны. Внутри матрикса жирные кислоты накапливаются, когда их окисление повышено (голодание) – это является стимулирующим стимулом для механизма, экспортирующего их наружу. Транспорт жирных кислот наружу эквивалентен транспорту протонов внутрь (рис. 4.14), т.о. разобщение регулируется за счет обратной связи.

Метаболизм белой жировой ткани

У взрослых людей жировая ткань вся относится к типу белой. Ее основная метаболическая роль заключается в контролировании процесса запасания и высвобождения жира, запасания в форме триацилглицеидов и высвобождения в виде неэтерифицированных жирных кислот. Жировую ткань иногда описывают как метаболически инертную. Это справедливо только в одном ограниченном значении слова: она потребляет мало кислорода. Но транспор жирных кислот внутрь и наружу из белой жировой ткани предсавляет собой большую часть энергетического метаболизма. Необходимо напомнить, что жиры – триацилглицериды и неэтерифицированные жирные кислоты – нерастворимы в воде и их присутствие в плазме подчиняется специфическим транспортным механизмам. Избыточная концентрация липидов в плазме может оказывать побочные эффекты, представленные во вставке 4.4. Т.о., регуляторная роль белой жировой ткани необходима для нормального здоровья.

Вставка 4.4. Побочные эффекты избыточного содержания липидов в крови

Длительное присутствие высокой концентрации холестерина или триацилглицеридов в кровеносных сосудах может приводить к образованию отложений жира в артериальной стенке – атером; процесс – атеросклероз.

Избыточное высвобождение неэтерифицированных жирных кислот, которое может происходить при стрессовых ситуациях, также может оказывать отрицательные побочные влияния на сердце и предрасполагать к нарушению его сократимости, в тяжелых случаях – к развитию фибрилляции желудочков – некоординированному сокращению волокон, делающему невозможным адекватный сердечный выброс. Имеется возможная связь между острой стрессовой ситуацией и сердечным приступом. Повышенный уровень неэтерифицированных жирных кислот приводит к повышению печеночной выработки триацилглицеридов в составе липопротеинов очень низкой плотности, что повышает вероятность развития атеросклероза. Длительно существующий повышенный уровень неэтерифицированных жирных кислот нарушает чувствительность тканей к инсулину и может нарушать процесс секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Некоторые проспективные исследования с периодом наблюдения несколько лет показали, что повышенный плазменный уровень неэтерифицированных жирных кислот связан с повышенным риском развития сахарного диабета второго типа, а также с повышением вероятности внезапной смерти от сердечного приступа (вероятно это связано с нарушениями сердечного ритма).

Одним из серьезных (хотя и редких) осложнений избыточной концентрации липидов в плазме крови является жировая эмболия. Это может произойти после переломов, в частности, длинных трубчатых костей – при этом в кровоток выходят жировые клетки из желтого костного мозга. Капли жира могут заблокировать кровеносные сосуды, в частности, легких.

Осложнения, связанные с избыточной концентрацией липидов в крови, требуют регуляции их поступления и удаления из кровотока. Важную роль в этой регуляции играет белая жировая ткань. Далее будут рассмотрены два различных аспекта метаболизма белой жировой ткани – накопление триацилглицеридов при избытке питательных веществ в крови (после еды) и высвобождение жирных кислот – мобилизация жира – когда в нем возникает потребность у других органов (во время физической нагрузки, после ночного голодания). Оба процесса происходят и регулируются одновременно – реципрокно (при запасании жира подавляется его мобилизация и наоборот).

Запасание жира

Капли триглицеридов в адипоцитах представляют собой очень концентрированную форму запасания энергии, обычно рассчитанной на несколько лет. Существует два механизма запасания: захват триацилглицеридов из плазмы и липогенез de novo – синтез триацилглицеридов из других источников, в частности, глюкозы. При типичной европейской диете первый механизм – более значимый.

Триацилглицериды в плазме присутствуют в составе липопротеидных частиц. Наибольшие из этих частиц, содержащие наибольшее количество триацилглицеридов, слишком велики чтобы проникать из капилляров в межклеточную жидкость, т.о. адипоциты не могут захватить их напрямую. Имеется интересный механизм преодоления этой трудности. Адипоциты продуцируют фермент липопротеинлипазу, которая гидролизует триацилглицериды в липопротеидных частицах до свободных жирных кислот, которые могут проникать в межклеточную жидкость и достигать адипоцитов. Поскольку липопротеинлипаза необходима в капиллярах, она экспортируется из адипоцитов в эндотелиальную выстилку капилляров жировой ткани. Здесь она захватывается гепарансульфатом – углеводом, содержащим отрицательно зараяженные сульфатные группы, к которым молекулы фермента притягиваются за счет ионных взаимодействий. Затем липопротеинлипаза, содержащаяся в эндотелиоцитах жировой ткани, может взаимодействовать липопротеидными частицами. Гидролизуя их триацилглицериды, она способствует высвобождению жирных кислот, которые диффундируют в сторону адипоцитов и захватываются ими – этот процесс происходит с участием спеццифического переносчика и FAT/CD36. Диффузия жирных кислот из липопротеидов в адипоциты подчиняется законам пассивного транспорта – градиенту концентрации. Градиент концентрации поддерживается после еды активностью липопротеинлипазы, стимуляцией инсулином этерификационного пути и подавлением высвобождения жирных кислот из триацилглицеридов, запасенных в клетках. Попадая в адипоциты, жирные кислоты этерифицируются в триацилглицериды, которые собираются в липидные капли для накопления в клетке. Путь этерификации: активация жирных кислот коэнзимом КоА и связывание с глицерол-трифосфатом (рис. 3.18). Глицерол-трифосфат образуется в процессе гликолиза.

Активность липопротеинлипазы в жировой ткани решулируется инсулином, выделяющимся в ответ на подъем концентарции глюкозы в крови. Поскольку мы редко едим чистый жир, после обычной еды, содержащей и жиры и углеводы, захват жиров в жировую ткань стимулируется инсулином. Влияние инсулина на активность фермента заключается в усилении транскрипции, затем процессинга фермента адипоцитами и его экспорте в эндотелий. Это медленный процесс, он занимает 3-4 часа. В жировой ткани этерификация жирных кислот также стимулируется продукцией глицерол-трифосфата путем гликолиза, что также регулируется инсулином (рис. 4.15). Т.о., инсулин стимулирует и захват и накопление циркулирующих жиров в жировой ткани. Другой возможный механизм отложения жиров в жировой ткани – липогенез de novo. Этот процесс аналогичен таковому в печени, стимулируется также инсулином.

Мобилизация жира

Мобилизация жира приводит к высвобождению жирных кислот из запасенных триацилглицеридов, эти жирные кислоты попадают в плазму неэтерифицированными, связываются с альбумином и становятся доступными для использования другими тканями. Поскольку мобилизация жира включет в себя гидролиз запасенных липидов, она также называется липолизом. Разрушение трицаилгдицеридов катализируется липазой, этот фермент обязательно присутствует в адипоцитах, в отличие от липопротеинлипазы, экспортируемой из капилляров. Липаза адипоцитов известна своей гормональной зависимостью. Она функционирует на поверхности триацилглицеридной капли и катализирует гидролиз эфирных связей двух жирных кислот. Другой фермент – моноглицеридлипаза – осуществляет отщепление последнего остатка жирной кислоты. Т.о. из каждой молекулы запасенного триацилглицерида образуется молекула глицерина и три молекулы жирных кислот. Жирные кислоты чаще всего покидают клетку и поступают в плазму в неэтерифицированном виде. Глицерин тоже выходит из клетки, он не может быть использован для этерификации жирных кислот, потому что жировая ткань не содержит необходимую для этого процесса глицеринкиназу.

Активность гормон-зависимой липазы регулируется очень четко – она неактивно при высоком уровне инсулина. Гормон-зависимая липаза регулируется путем фосфорилирования – способом, похожим на фосфорилирование гликогена в печени. Фосфорилирование происходит при повышении клеточного уровня цАМФ, в ответ на множество регуляторных стимулов. Возможно у людей самым главным стимулом является повышение уровня адреналина в плазме и норадренализа (выделяемых симпатической нервной системой). Глюкагон оказывает влияние на изолированные жировые клетки в лаборатории, но не влияет на мобилизацию жира in vivo. Также важна инактивация гормон-чувствительной липазы путем дефосфорилирования под действием инсулина. Этот эффект очень чувствительный – развивается при сравнительно невысоких концентрациях инсулина – и очень быстрый – за минуты подъема концентрации инсулина. Т.о., инсулин не только активирует запас жира, но и блокирует его мобилизацию.

Фосфорилирование гормон-чувствительной липазы – это не просто изменение ее конформации. В своей дефосфорилированной, неактивной форме гормон-чувствительная липаза присутствует в цитозоле клетки. При фосфорилировании она переносится на поверхность липидной капли и начинает катализировать гидролиз. Другой белок, вовлеченный в этот процесс, – перилипин. Это белок адипоцитов белой жировой ткани, покрывает поверхность жировой капли. Также он является субстратом для фосфорилирования с сигнальной цепью, похожей на таковую гормон-чувствительной липазы. После фосфорилирования он уходит с поверхности жировой капли, позволяя гормон-чувствительной липазе осуществлять свою функцию.

Инсулин оказывает дополнительный эффект на блокирование мобилизации жира. Жирные кислоты, высвобождаемые под действием гормон-чувствительной липазы, способны к этерификации. Инсулин, как мы уже показали, стимулирует этот механизм, повышая продукцию глицерол-трифосфата. Т.о., инсулин и блокирует активность гормон-чувствительной липазы и связывает высвобожденные жирные кислоты, стимулируя их ре-этерификацию. Оба этих механизма представлены на рис. 4.17.

Дифференцировка адипоцитов и регуляция продолжительного запасания жира

Мы рассмотрели, каким образом адипоциты захватывают избыток жирных кислот на кратковременное хранение, например на период между приемами пищи, подержащей и углеводы (для стимуляции инсулина) и жиры. Нормальный захват жирных кислот после еды сбалансирован процессом мобилизации жира в постабсорбционной стадии (например, во время ночного голодания) и во время выполнения физических упражнений, т.о. у многих людей количество запасенного жира остается постоянным в течение длительного периода времени. Однако всем известны ситуации, в которых откладывание жира преобладает над его мобилизацией и наоборот. Жировая ткань имеет хорошо развитые регуляторные механизмы для реализации этих ситуаций. При длительном положительном балансе энергии инсулин повышает экспрессию SREBP-1 и активируется система PPAR-гамма за счет избытка жирных кислот (разделы 2.4.1.1., .4.2.2.). Эти две системы увеличивают экспрессию ключевых ферментов, вовлеченных в запасание жира (табл. 4.3.). Каждая жировая клетка увеличивается в размере и запасает больше жира. Активация этих систем имеет другой важный эффект: это стимул для дифференцировки предшественниц жировых клеток, преадипоцитов, в новые адипоциты. SREBP-1c был открыт независимо в адипоцитах как фактор, вызывающий их дифференцировку, и назван фактором детерминации и дифференцировки адипоцитов (ADD-1). Как показано в табл. 4.3, SREBP-1с сам является стимулом для повышения экспрессии PPAR-гамма, который является другим фактором дифференцировки адипоцитов. Т.о., длительно существующий положительный баланс энергии может приводить как к увеличение размеров адипоцитов (гипертрофия), так и к увеличению их количества (гиперплазия).

SREBP-1c:

– Ацетил КоА-карбоксилаза

– Синтетаза жирных кислот

– Глицеро-фосфатацил-трансфераза

– Липопротеинлипаза

– PPAR-гамма

– Липопротеинлипаза

– Транспортный белок жирных кислот

– Ацил-КоА-синтетаза

– GLUT4

Маленькие жировые клетки являются более метаболически активными, чем большие, и тоже задействованы в захвате жирных кислот. Это может помочь в понимании механизма действия новых противодиабетических препаратов, тиазолидинедионов, которые являются активаторами PPRAY-гамма (раздел. 2.4.2.2). Если тиахолидинедионы стимулируют пролиферацию новых жировых клеток, которые являются очень активными в захвате жирных кислот, то концентрация циркулирующих жирных кислот снижается, и удаление метаболических конкурентов повышает утилизацию глюкозы другими тканями – но это является механизмом запасания дополнительного жира. Действительно, основными проявлениями действия этих препаратов является снижение уровня неэтерифицированных жирных кислот в кровотоке, повышение массы тела и улучшение способности других тканей утилизировать глюкозу.

Жировая ткань как эндокринный орган

Несколько десятилетий назад было обнаружено, что жировая тань может продуцировать некоторые стероидные гормоны, включая эстрогены. Это возможно благодаря экспрессии особыми клетками жировой ткани (не адипоцитами) ферментов стероидогенеза. Эстрогены (эстрадиол) могут образовываться из андрогенов (андростендион), синтезируемых корой надпочечников. При ожирении, т.е. избытке жировой ткани, может образовываться избыток эстрогенов. Это имеет некоторые благоприятные эффекты: женщины в постменопаузе с ожирением более защищены от остеопороза, чем худые. Кортизол также образуется в жировой ткани из неактивного кортизона – это может оказывать неблагоприятный эффект у мужчин, усиливая стрессовый статус. Однако настоящее открытие в этой области произошло в 1994 г, когда стало известно, что жироая ткань секретирует пептидный гормон лептин.

Кроме лептина, являющегося истинным гормоном, сегодня известно, что жировая ткань продуцирует большое количество других регуляторных белков, многие из которых вовлечены в энергетический обмен. Одним, несомненно, является липопротеинлипаза. Другие включают в себя аполипопротеин Е и холестерол-эфир – транспортный белок, многие цитокины (пептиды сигнального взаимодействия между клетками, могущие играть роль в реализации воспалительного процесса), компоненты свертывающей системы крови, системы комплемента, а также ASP – белок, стимулирующий этерификацию жирных кислот в адипоцитах. Т.о. адипоциты принимают участие в местном регулировании собственного запасания жира.

Лептин

В 50-х годах была обнаружена мутация у мышей, которая вызывала резкое ожирение у пораженных животных. Эта мутация была результатом изменения в одном гене, который назвали ob (ген ожирения). Гетерозиготы. Содержащие дефектный ген ob, были нормальными. Только у гомозиготных мутантов ob/ob развивалось спонтанное ожирение. В 1994 г. J.Friedman и коллеги из Rockefeller University (New York) показали, что единичная мутация, приводящая к развитию резкого ожирения у мышей, происходит в гене, кодирующем ранее неизвестный белок, сегодня носящий название лептин, экспрессирующийся только в белой жировой ткани. Чем крупнее адипоциты, тем больше они продуцируют лептина. Лептин действует через свои рецепторы в гипотламусе, ограничивая потребление энергии (снижая чувство голода). У небольших животных он также стимулирует расход энергии за счет стимуляции симпатической нервной системы. Лепитн может продуцироваться бактериями, полученными в результате рекомбинантных ДНК-технологий. Когда рекомбинатный лептин вводили мышам ob/ob, они становились здоровыми (ограничивали потребление пищи и повышали расход энергии).

На сегодняшний день известно, что лептин продуцируется в небольшом количестве другими тканями, включая желудок и плаценту, рецепторы к лептину также обнаружены во многих тканях. При введении лептина животному, происходит повышение метаболизма глюкозы. Лептин также важен как сигнальный фактор репродуктивной системы. Мыши ob/ob – бесплодны, но фертильность возвращается к ним после введения лептина. Низкий уровень лептина, вызванный небольшим запасом жира, сигнализирует половой системе о том, что организм не имеет достаточных энергетических запасов для вынашивания.

Лептин – это одноцепочечный полипептидный гормон (16 кДа, 167 аминокислотных остатков – у людей). Имеются различные изоформы рецептора лептина, одна, известная как OB-Rb или длинная форма рецептора лептина, является активной формой с внеклеточным гормон-связывающим участком и внутриклеточным сигнальным доменом. Другие, короткие формы рецептора лептина могут быть вовлечены в его транспорт. Лептин может проникать через гематоэнцефалический барьер и взаимодействовать с длинной формой рецепторов в гипоталамусе, короткие формы рецепторов, экспрессирующиеся в хороидном сплетении, могут облегчать этот процесс.

Ожирение и расстройства репродуктивной системы

R.J.Norman

Reprod Fertil Dev, 1998; 10 (1): 55-63

Ожирение, являющееся результатом взаимодействия генетических факторов и условий среды, является главной причиной повышения риска нарушений репродуктивной системы в западном обществе. Особенности образа жизни, включая диету и физическую нагрузку, могут восстановить овуляцию у таких пациенток.

Переедание и отсутствие необходимой физической нагрузки связаны с ожирением у большого процента населения. В 1997 г у 33% взрослых жителей США было ожирение, больше всего – у женщин (34%), испанцев (47%) и афроамериканцев (49%). Около 55% взрослого населения имеет избыточный вес. Степень избыточного веса можно охарактеризовать более точно, используя индекс массы тела (ИМТ). ИМТ от 27 до 29,9 кг/м2 расценивается как избыточный вес, а от 30 кг/м2 – как ожирение.

Ожирение связано с многими осложнениями, такими как сахарный диабет, остеоартрит, сердечно-сосудистые расстройства, апноэ во сне, рак молочной железы и эндометрия, осложнения беременности, нарушения функции репродуктивной системы. Общий вес, хотя и важен, но не является единственным фактором этой проблемы – важное значение имеет также распределение жировой ткани. Его можно определить по отношению объема талии к объему бедер.

Большое количество женщин, обращающихся за лечением в центры по лечению бесплодия, имеют повышенный ИМТ. Например, среди 5000 пациенток с бесплодием, наблюдавшихся в репродуктивном отделении университета Аделаиды, у 40% ИМТ превышал 25 кг/м2 и у 17% – 30 кг/м2. Необходимо отметить, что несмотря на то, что многие женщины с ожирением имеют детей, заболеваемость нарушениями репродуктивной системы резко возрастает с превышением ИМТ. Большое количество женщин с ожирением не обращаются к врачам, потому что считают свои расстройства репродуктивной системы незначительными, ибо имеют детей.

Таблица 1. Влияние ожирения на репродукцию:

Менструация: повышение риска аменореи, олигоменореи, меноррагии

Бесплодие: повышение риска ановуляции и бесплодия, плохой ответ на стимуляцию овуляции

Невынашивание: повышение риска невынашивания, как первичного, так и после лечения бесплодия

Нарушение толерантности к глюкозе: повышение риска сахарного диабета

Беременность: повышение риска гипертонии беременных, гестационного диабета, кесарева сечения и синдрома Дауна.

Синдром поликистозных яичников

5-10% всех женщин репродуктивного возраста имеют синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Клинические признаки этого синдрома перечислены в таблице 2. Хотя имеются противоречивые взгляды на определение СПКЯ, наличие нерегулярного менструального цикла, гирсутизма, ожирения и бесплодия делают диагноз бесспорным. Не у всех женщин с ожирением есть СПКЯ, не у всех пациенток с СПКЯ есть ожирение, но эти два состояния тесно связаны между собой.

Таблица 2. Признаки СПКЯ

– поликистозные яичники на УЗИ (не обязательный признак)

– нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея)

– кожные проблемы (акне, акантозис нигриканс, гирсутизм)

– нарушения веса (ожирение, центральное распределение жировой ткани)

– бесплодие

– осложнения беременности (нарушенная толерантность к глюкозе, сахарный диабет)

– повышение уровней циркулирующих андрогенов

– повышение инсулинорезистентности и уровня ЛГ

Первые обследования у пациенток с подозрением на СПКЯ должны включать в себя основные лабораторные исследования. Рекомендуемый алгоритм обследования для таких пациенток. так же как для любых пациенток с ожирением и нарушениями репродуктивной функции, приведен на таблице 3. Особенно важно исключить нарушенную толерантность к глюкозе с помощью определения глюкозы в крови натощак или орального теста на толератность к глюкозе. Результаты исследований предполагают, что определение уровня глюкозы натощак не совсем подходит для пациенток с СПКЯ, вместо этого полезно определение уровень инсулина натощак и после стимуляции глюкозой.

Таблица 3. Рекомендуемый алгоритм обследования при СПКЯ и/или ожирении

Менструальная функция, начиная с менархе

Семейный анамнез (сердечнососудистые, репродуктивные, метаболические расстройства)

Акушерский анамнез

Прием медикаментов

Кожные проблемы

Пищевые привычки

Рост, вес, ИМТ

Объем талии

Оценка состояния кожи, волос, пигментации

Багровые стрии и признаки синдрома Кушинга

Толерантность к глюкозе

Липидный спектр

Андрогены (тестостерон, свободный тестостерон)

Пролактин и ЛГ

ФСГ и тиреоидные гормоны

УЗИ яичников

Снижение веса

Некоторые исследования продемонстрировали, что снижение массы тела помогает отрегулировать менструации у женщин с ожирением и ановуляцией. Эти изменения связаны со снижением уровня андрогенов плазмы. Исследования, проведенные на пациентках с ожирением и СПКЯ, показали, что жесткие диетические ограничения вполне эффективны в восстановлении регулярных менструаций. Как и во всех программах по снижению веса с любой целью, комплаентность в течение длительного времени остается основной проблемой.

Исследования, проведенные Clark et al, позволили предположить, что строгий учет калорий не настолько важен, как постоянное выполнение простых правил питания. В их исследовании более чем у 90% женщин с ожирением и олигоменореей было достигнуто значительное улучшение характера менструаций с высоким процентом естественного зачатия. Даже у женщин с бесплодием, не связанным с ановуляцией (мужской фактор, трубное бесплодие), результаты вспомогательных репродуктивных технологий были более высокими при снижении массы тела. Хирургическое снижение веса путемгастропластики и подобных операций также восстанавливает характер менструаций и способность к зачатию, но у таких операций высок риск осложнений.

Изменения образа жизни

Несколько лет назад группа врачей из госпиталя Королевы Елизаветы (Ю.Австралия) разработали фитнесс-программу по лечению бесплодия. В течение 6 мес женщины не получали никакого медикаментозного лечения и проводили еженедельные встречи. На этих встречах первый час посвящался физическим упражнениям, а второй – теоретической части, на которой давалась доступная информация, касающаяся проблемы ожирения и репродуктивных расстройств. Режимы физической нагрузки были индивидуально подобраны с учетом уровня каждой женщины, ранжировались от простой прогулки до серьезных аэробных упражнений. Занятия проводились инструкторами-профессионалами по фитнессу, а также диетологами, психологами и акушерами-гинекологами. После завершения 6 мес, пациентам проводилось соответствующее медицинское лечение бесплодия (например, стимуляция овуляции).

Участники программы теряли в среднем 10 кг веса. Овуляция восстановилась у 60 из 67 женщин с ановуляцией, из них у 52 наступила беременность (у 18 – самостоятельно) и у 45 родились живые дети. Процент невынашивания снизился с 75% до начала занятий до 18% после них. Основываясь на этих результатах, авторы пришли к выводу, что большинство женщин с ожирением и бесплодием могут стать беременными после регулярных 6-месячных занятий, направленных на мягкое снижение массы тела.

Программа также доказала свою экономичность: до начала программы 67 участниц подвергались лечению бесплодия общей стоимостью 550 тыс. долларов, что првиело к рождению 2 детей. После программы общая стоимость лечения составила 210 тыс. долларов, родилось 45 детей.

Инсулинорезистентность

Снижение инсулинорезистентности за счет снижения массы тела и/или физической активности оказывает важное влияние на восстановление репродуктивной функции. Ограничение калорийности рациона приводит к снижению инсулинорезистентности и уровней циркулирующих андрогенов. С учетом побочного влияния инсулина на яичники и овуляцию, считается, что снижение сывороточного уровня инсулина уменьшает продукцию андрогенов и способствут овуляции. Даже женщины, чей вес не очень сильно снижался, но которые становились более физически активными, добивались снижения инсулинорезистентности. Одно исследование показало, что женщины с ожирением и СПКЯ, выполнявшие рекомендации по диете и физической активности, добились снижения центральной жировой ткани на 11%, улучшения индекса чувствительности к инсулину на 71%, снижения уровня инсулина натощак на 33% и снижение уровня ЛГ на 39%. Овуляция восстановилась во многих случаях.

Заключение

Женщинам с избыточным весом необходимо проводит программы, направленные на снижение массы тела и повышение физической активности. Это улучшает регулярность менструального цикла, снижает уровень бесплодия, уменьшает количество осложнений во время беременности, а также защищает от поздних осложнений, таких как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания. Эти программы улучшают эффективность использования методов вспомогательной репродукции, повышают чувствительность к индукторам овуляции (у молодых женщин).

Роль диеты в восстановлении репродуктивной функции и обмена веществ у женщин с избыточной массой тела и СПКЯ

L.J.Moran, M.Noakes, P.M.Clifton et al

J of Clin Endocrinol and Metabolism, 2003, Vol 88, No 2, pp 812-819

Целью настоящего исследования было оценить эффекты различных диет в ограничении калорийности и снижении веса и влияние этих эффектов на метаболические, эндокринные и клинические проявления СПКЯ. Высокобелковая диета приводила к некоторому улучшению в содержании холестерина ЛПВП, ТГ\ЛПВП, толерантности к глюкозе и уровня инсулина натощак. Однако не было обнаружено взаимосвязи между составом диеты и клиническими репродуктивными параметрами. Улучшения менструальной функции были связаны с улучшением чувствительности к инсулину, независимо от вида диеты.

Потеря веса, ограничение калорийности и метаболические параметры

Ограничение калорийности снижает количество абдоминальной жировой ткани, снижает гиперлипидемию и улучшает чувствительность к инсулину у женщин с ожирением и СПКЯ. Количество абдоминальной жировой ткани коррелирует с инсулинорезистентностью, гиперандрогенией и СПКЯ. Huber-Buchholz et al обнаружили, что потеря абдоминальной жировой ткани коррелирует с восстановлением овуляции. Независимо от вида применяемой диеты, снижение количества жировой ткани снижало риск развития метаболических и клинических нарушений.

Потеря веса, ограничение калорийности, клинические и эндокринные параметры

Снижение веса у женщин с ожирением и СПКЯ повышает уровень сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ), снижает уровень тестостерона, восстанавливает регулярность менструального цикла, плодовитость и чувствительность к инсулину. Приблизительно 50% пациентов не отвечают на лечение улучшением регулярности цикла. При этом снижение веса (5%) и количества абдоминальной жировой ткани происходит одинаково у всех пациенток (11%), а чувствительность к инсулину улучшается только у тех кто отвечает. Clark et al выявили улучшение менструальной функции и плодовитости после снижения массы тела, Kiddy et al отмечали эти улучшения в течение 4-6 недель очень низкокалорийной диеты. Мы фиксировали эндокринные улучшения только во время ограничения калорийности, во время изменения чувствительности к инсулину. Хотя стратегия, направленная на максимальное ограничение калорийности, может быть оптимальной для восстановления репродуктивной функции, важен именно сам факт снижения веса. Возможно в реализацию эффекта снижения веса вовлечено семейство ИПФР и связывающих белков. В частности, уровень ИПФР-1 повышается в течение 4-недельного ограничения калорийности и потери веса, сопровождаясь снижением уровня инсулина, но не изменяется при длительном снижении массы тела. Повышение уровня протеина-1, связывающего ИПФР, снижает уровень свободного ИПФР-1, что подавляет синтез андрогенов через систему цитохрома р450с17.

Вид диеты и параметры метаболизма

Результаты исследований, сравнивавших обычную диету с низкобелковой, в которой белки замещены углеводами при сохранении общей калорийности, не выявили достоверных различий в потере веса, абдоминальной жировой ткани, параметрах метаболизма липидов и глюкозы, уровне инсулина натощак. Напротив, на фоне высокопротеиновой диеты по сравнению с низкопротеиновой отмечалось 12% повышение уровня холестерина ЛПВП и 10% снижение отношения ТГ/ЛПВП. Известно, что уровень ЛПВП снижается при ограничении калорийности и восстанавливается при восстановлении веса. Этого не происходит при высокобелковой диете, в которой ограничение калорийности приводит к улучшению атерогенного профиля (соотношение ТГ/ЛПВП). Хотя замещение углеводами жира в пище может снижать уровень ЛПВП, этому препятствуют физические упражнения. Механизм их влияния на метаболизм остается неизвестным. . Низкожировая высокоуглеводная диета снижает уровень ЛПВП за счет снижения продукции их центрального протеина – аполипопротеина А1.

Высокобелковая диета снижает выброс глюкозы после приема пищи по сравнеию с низкобелковой диетой, возможно за счет снижения количества углеводов. Это важно, поскольку гипергликемия является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них, а также гипергликемия при беременности ассоциирована с повышенным риском врожденных аномалий. Исследования показали, что прием белка или аминокислот стимулирует высвобождение инсулина. Обе диеты – и высоко, и низкобелковая, оказывают инсулинемическое действие. Значение имеет источник белка – разные источники оказывают различный инсулинемический ответ.

Состав диеты и клинические и эндокринные параметры

Некоторые нарушения эндокринного профиля наблюдались при низкобелковой диете. Наоборот, высокобелковая диета вызывала улучшения при ограничении калорийности рациона. Не было обнаружено достоверных различий во влиянии состава диеты на уровни тестостерона или СССГ. Longcope et al отметили положительную зависимость между количеством пищевых волокон и уровнем СССГ и отрицательную корреляцию между уровнями белка пищи и СССГ у мужчин. Низкобелковая диета (10% белка и 70% углеводов) была ассоциирована с повышением уровня тестостерона и концентрации СССГ по сравнению с высокобелковой (44% белка и 35% углеводов) диетой у мужчин. Эта зависимость не повторялась у женщин и пациенток с СПКЯ. Результаты нашего исследования следует интерпретировать с большой осторожностью, поскольку оно было проведено на очень небольшой группе пациентов.

Настоящее исследование подтверждает эффект потери массы тела на улучшение метаболических, эндокринных и клинических параметров у женщин с ожирением и СПКЯ. Наилучшие изменения наступали при ограничении калорийности рациона. Замещение белками углеводов приводит к некоторому улучшению состояния сердечнососудистой и репродуктивной системы, не опосредуемому за счет массы тела, количества абдоминального жира и чувствительности к инсулину. Хотя улучшение репродуктивной функции может быть индуцировано ограничением калорийности и относительно небольшой потерей веса, поддержание сниженной массы тела может быть важно для уменьшения осложнений во время беременности и родов и для снижения заболеваемости и смертности от сердечнососудистых и диабетических осложнений. Важнейшей целью диеты и медикаментозного воздействия у женщин с ожирением и СПКЯ является снижение массы тела как залог снижения количества поздних осложнений.

Эндокринные нарушения в репродуктивной системе у женщин с асимптоматическим ожирением

R.Azziz

Fertility and Sterility, 89, N5, Vol 52, pp 703-720

Ожирение – самое частое обменное нарушение у жителей развитых стран, сочетается с нарушением многих эндокринных параметров. В гинекологической эндокринологии избыточная масса тела сочетается с овуляторной дисфункцией, гиперандрогенией и гормонозависимыми опухолями. Для оценки изолированного влияния ожирения, не зависимого от сочетанных расстройств, проводилась оценка уровней андрогенов, эстрогенов, инсулина, глюкозы, гонадотропинов и пролактина у женщин с асимптоматическим ожирением. Также оценивался эффект снижения массы тела.

Определение и оценка ожирения

Ожирение – это избыточное количество жира в организме. Это определение требует измерения количества жировой ткани. Избыточная масса тела и ожирение не всегда коррелируют между собой, потому что масса тела зависит от конституции и мышечной массы. Относительный вес можно определить как отклонение массы тела от принятых стандартов.

Прямое измерение общего количества жира в организме – очень сложная задача, обычно достигаемая с помощью аутопсии. Непрямое измерение включает в себя: 1) простые правила для оценки количества жира (индекс Брока, правило «магическое 36» и др), 2) антропометрические изменения (отношение роста к весу, измерение площади поверхности тела, толщины кожной складки, окружности тела и др), 3) измерение плотности тела и 4) техники разведения. Техники разведения включают в себя инъекцию известного количества изотопа или другого вещества, что после калибровки позволяет оценить общее количество жидкости в организме, массу сухого вещества или массу жировой ткани. Измерение плотности организма, позволяющее оценить среднюю плотность содержащих и не сожержаих жир тканей, может помочь определить общее количество жира в организме.

Антропометрические измерения, хотя и менее точны чем техники разведения или денситометрия, имеют бОльшую клиническую значимость. Рост, вес, толщина кожной складки и окружности тела и конечностей коррелируют с содержанием жира в организме. Большую ценность имеет индекс отношения массы тела к росту в квадрате (ИМТ). Толщина подкожной жировой клетчатки также имеет значение. К сожалению, техника определения этого параметра вызывает сложности, включая выбор подходящего инструмента, участка измерения. Формулы расчета количества жировой ткани у мужчин и женщин различаются, часто используются сочетания различных методик. Значение толщины кожной складки как прогностического фактора количества жировой ткани снижается с возрастом, когда отложение жира происходит в других участках тела. Определение окружностей тела и конечностей также коррелирует с количеством жира в организме. Steinkamp et al отмечают, что у белых женщин в возрасте 25-44 лет измерение окружности запястья, плеча и бедра имеет более 85% корреляции с количеством жира в организме, измеренного с помощью техники разведения К40 и Cs137 . Они также отметили, что сама по себе масса тела коррелирует с измеренным количеством жировой ткани в 87%.

Стандартизованные таблицы веса\роста обычно используются для скрининга и распределения пациентов в различные группы. Идеальная масса тела (при которой наблюдается наименьшее количество смертных случаев) сегодня значительно ниже средней массы тела среди американцев обоих половых и всех ростовых категорий.

Распространенность ожирения

Распространенность ожирения в популяции зависит от определения этого понятия. При принятии определения ожирения как превышения идеальной массы тела более чем на 20%, у 40% женщин в возрасте 40-49 лет, у 46% в возрасте 50-59 лет и у 45% женщин в возрасте 60-69 лет имеется ожирение. При использовании 95 перцентиля ИМТ, у 5% мужчин и у 3,8% женщин в США имеется ожирение. При определении ожирения как ИМТ более 30 кг\м2, у 12% женщин США имеется ожирение.

Ожирение можно подразделить по степеням: легкая, умеренная, тяжелая. Легкая степень – превышение массы тела над идеальной на 20-40%, она встречается у 90,5% людей с ожирением. Средняя степень – превышение идеальной массы тела на 41-100%, встречается в 9%. Тяжелая степень (превышение массы тела более 100% над идеальной) встречается крайне редко – реже, чем у 0,5% пациентов с ожирением.

Особенности накопления жировой ткани коррелируют с большим числом демографических параметров. У женщин наблюдается бОльший процент жира в организме даже при той же весовой категории, что у мужчин.

Это различие обнаруживается в раннем детстве и становится более заметным после полового созревания. Ожирение чаще встречается у белых мужчин, чем у темнокожих, у женщин – все наоборот.

Типы ожирения

Кроме абсолютного количества избытка жировой ткани, имеет значение клеточный тип и распределение жировой ткани в организме. Существует два типа ожирения. При первом происходит гипертрофия адипоцитов, приводящая к увеличению размера клеток. При втором – гиперплазия, т.е. увеличение количества жировых клеток. Ранее предполагалось, что жировые клетки пролиферируют только в раннем детстве, и их число не снижается. Т.о. предрасположенность к ожирению закладывается в раннем детстве. Позднее исследователи показали, что размеры отдельных жировых клеток увеличиваются до тех пор, пока общая масса жировой ткани в организме не достигнет 30 кг. После этого клетки почти не увеличиваются в размерах, но их количество продолжает расти в линейной прогрессии. Т.о. у всех пациентов с ожирением имеется гипертрофия адипоцитов, а при выраженном ожирении – еще и гиперплазия жировой ткани. Показано, что увеличенное количество жировых клеток не удается снизить за счет диеты. Имеется более реальная взаимосвязь между особенностями обмена веществ и размерами адипоцитов, чем между обменом веществ и гиперплазией жировой ткани. Однако это не всегда так, поскольку повышение активности периферической ароматазы коррелирует с повышением числа адипоцитов и стромальных клеток жировой ткани, но не с увеличением размеров клеток. Топографическое распределение жировых клеток в организме также коррелирует с особенностями метаболизма. У мужчин жировая ткань накапливается в основном в абдоминальной области, у женщин – в области бедер и ягодиц. Эти различия могут быть связаны с действием мужских половых гормонов и особенностями действия инсулина. При одинаковой степени ожирения у мужчин обнаруживаются более высокие уровни триглицеридов, инсулина и глюкозы натощак во время орального теста на толерантность к глюкозе, а также АД. Повышение степени риска до мужской наблюдается у женщин с абдоминальным ожирением, определяемым по отношению объема талии к объему бедер.

Иногда ожирение является результатом эндокринных расстройств. Со своей стороны, ожирение может вести к большому количеству нарушений гомеостаза андрогенов, эстрогенов, сексстероидсвязывающего глобулина, глюкозы и инсулина, гонадотропинов и пролактина. Возможно, некоторые или все эти физиологические отклонения играют роль в развитии олигоовуляции и гормонально-зависимых опухолей, связанных с ожирением. Было установлено, что повышение частоты олигоовуляции у женщин с избыточным весом является следствием нарушений метаболизма половых гормонов, в частности, андрогенов.

Метаболизм андрогенов при ожирении

Олигоовуляция и Ожирение

В 1939 г Bayer отметил, что повышение массы тела и снижение толерантности к глюкозе ассоциируется с нарушениями менструального цикла. Rogers and Mitchell отметили, что из 100 пациентов с менструальными расстройствами, у 43 наблюдался избыток массы тела более 20%. В контрольной группе женщин с нормальным менструальным циклом частота встречаемости ожирения была только 13%. Взаимосвязь между ожирениями и нарушениями овуляции подтверждалась и другими исследователями.

Одной из основных причин олигоовуляции является т.н. СПКЯ. Он представляет собой гетерогенное расстройство, характеризующееся увеличенными яичниками, содержащими множественные мелкие (менее 5 мм) атретические фолликулы, гиперандрогенией и соотношением ЛГ\ФСГ более 3, а также олигоовуляцией и\или гирсутизмом. Goldzieher and Green, сделав обзор различных исследований, пришли к выводу, что частота встречаемости ожирения у пациенток с СПКЯ варьирует от 16 до 49%. Hartz et al отметили, что у женщин с олигоовуляцией и гирсутизмом масса тела приблизительно на 13,6 кг выше, чем у женщин с нормальным менструальным циклом. В этом исследовании частота ановуляторных циклов была более 8,4% у женщин с массой тела, превышающей идеальную, более чем на 74%, и 2,6% у женщин с массой тела не более 20% от идеальной. Длительный анамнез ожирения ассоциировался с повышением оволосения на лице. Взаимосвязь между избыточной массой тела и овуляторными расстройствами усиливаются при более раннем начале ожирения. Hartz et al отмечали, что частота ожирения в подростковом возрасте была выше среди небеременевших замужних женщин по сравнению с теми, у кого в анамнезе были беременности. Также подростковое ожирение чаще встречалось среди женщин, подвергшихся оперативному лечение СПКЯ, чем среди тех, кому провели операцию на яичниках по другим показаниям. В другом исследовании было продемонстрировано, что у 96% женщин с наступлением ожирения после менархе отмечалась нормальная менструальная функция в сравнении с 69% женщин, у которых ожирение началось до менархе. С другой стороны, Combes et al отметили, что ювенильное ожирение было реже связано с позднее наступившими расстройствами менструального цикла (31%), чем ожирение, развившееся в пубертате или взрослом возрасте (53 и 51%, соответственно).

Известно, что снижение массы тела восстанавливает менструальный цикл у многих женщин с ожирением и олигоовуляцией. В исследовании Mitchell and Rogers не было выявлено четкой корреляции между потерей веса и восстановлением менструаций. В другом исследовании у 13 женщин с ожирением и ановуляцией после снижения массы тела более чем на 15% восстановился регулярный менструальный цикл. У 10 из этих женщин (77%) наступила беременность без дополнительной терапии. Эти наблюдения подтверждаются данными других исследователей. Необходимо отметить, что диетические нарушения и голодание, независимо от потери веса, оказывают значительный эффект на многие эндокринные системы.

У женщин с СПКЯ наблюдаются множественные мелкие незрелые фолликулы в яичниковой коре. Хотя имеется взаимосвязь между ожирением и СПКЯ, изменения в яичниках, имеющиеся у женщин с болезненным ожирением, неодинаковы с таковыми при типичном СПКЯ или с такими, которые обнаруживаются на фоне лечения андрогенами. Эти данные позволяют предположить, что хотя имеется взаимосвязь между ожирением и ановуляцией, СПКЯ и олигоовуляция, связанная с ожирением, – не идентичные состояния.

Ожирение связано с более высоким риском андрогенной овуляторной дисфункции.

Нормальный метаболизм андрогенов

Андрогены выделяются корой надпочечников и яичниками. Стероиды со слабыми андрогенными свойствами на периферии тоже могут превращаться в сильные андрогены. Список основных андрогенов, циркулирующих в плазме у женщин в пре– и постменопаузе, представлен в Табл. 1. Андростендион (А) – основной предшественник тестостерона (Т) и дигидротестостерона (ДГТ), а дегидро-3-эпиандростерон (ДЭА) составляет всего 5-13% циркулирующих андрогенов в норме.

Клиренс андрогенов зависит от экстракции печенью и метаболизма в периферических тканях, который в свою очередь зависит от несвязанной части циркулирующих стероидов. Приблизительно 10% тестостерона и 50% андростендиона у женщин метаболизируются в периферических тканях. Клиренс андрогенов печенью включает основные катаболические пути за счет 5-альфа и 5-бета-редуктаз. Метаболиты андрогенов затем коньюгируют в печени (95% с глюкуроновой кислотой и 5% – с серной), что облегчает их выделение почками (рис. 1). Около 15% сульфатированных андрогенов выделяются желчью, из которых 80% реабсорбируются обратно в кишечнике.

Периферический метаболизм андрогенов происходит в различных тканях-мишенях, включая кожу, мышцы, мозги и жировую ткань. Ароматизация, 17-бета-гидроксистероид-дегидрогенизация, 5-альфа– и 5-бета-ароматазная редукция, 3-альфа – и 3-бета-оксо-редукция создают более активные фракции андрогенов (ДГТ) или более слабые метаболиты, такие как 5-альфа-андростан-3-альфа, 17-бета-диол (3-альфа-диол), андростерон и этиохоланолон (рис. 1). Они конъюгируют в печени и выделяются с мочой или желчью.

Андрогены и возраст

Уровень тестостерона незначительно ниже у женщин после естественной менопаузы по сравнению с женщинами в пременопаузе. Индекс клиренса тестостерона не меняется с менопаузой. 14% андростендиона превращается в тестостерон, составляя 50% общей продукции тестостерона. Снижение уровня андростендиона с возрастом и после менопаузы возможно объясняется небольшим различием между уровнями тестостерона до и после менопаузы. Ясно, что яичники продолжают продуцировать значительные количества тестостерона в постменопаузе.

У здоровых женщин в постменопаузе плазменные концентрации андростендиона составляют около половины того, что наблюдается у женщин в пременопаузе. Нет различий в клиренсе этого стероида между женщинами в пре– и постменопаузе. Уровень андростендиона продолжает медленно снижаться после менопаузы, возможно за счет уменьшения овариальной секреции с возрастом. Снижающаяся надпочечниковая продукция андрогенов может также играть роль в снижении плазменного уровня андростендиона.

Продукция андрогенов в надпочечниках снижается с возрастом у женщин в пре– и постменопаузе. Нарушение секреции 17-гидроксипрогестерона, 17-гидроксипрегненолона, ДГЭА и андростендиона наблюдается у женщин в постменопаузе после стимуляции надпочечников. Сывороточная концентрация ДГЭА-С линейно снижается с возрастом, начиная с 20 лет (независимо от менопаузы). При определении влияния ожирения на метаболизм андрогенов необходима оценка возраста и менопаузального статуса пациентки.

Плазменная концентрация андрогенов при ожирении

У взрослых и подростков с ожирением и нормальной менструальной функцией плазменные концентрации андрогенов не повышены и даже могут быть ниже таковых в контрольной группе. Уровень несвязанного тестостерона у женщин с ожирением и нормальной менструальной функцией может быть немного повышен. Zhang et al отметили, что у женщин в пременопаузе с ожирением плазменный уровень свободного тестостерона повышен на 70%, а общего тестостерона и андростендиона – остаются нормальными. Эта разница не достигает статистической достоверности. Другие исследования не подтверждают повышения уровня свободного тестостерона у женщин в пре– или постменопаузе. Evans et al отмечают, что ИМТ и отношение объема талии к объему бедер обратно связаны с уровнем СССГ и прямо – с уровнем свободного тестостерона (рис. 2).

Создается впечатление, что уровни циркулирующих андрогенов плазмы значительно не меняются с весом и могут быть несколько ниже у женщин с избыточным весом. Из-за связанного с ожирением снижения уровня СССГ доля свободного тестостерона может быть несколько выше. Она может быть выше у женщин с абдоминальным ожирением по сравнению с женщинами с другими типами ожирения.

Клиренс андрогенов при ожирении

Samojlik et al отметили высокий индекс продукции и метаболического клиренса тестостерона, ДГТ и 3-альфа-диола у пациенток с ожирением и нормальным менструальным циклом по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. Метаболический клиренс тестостерона составил 1256 +– 145 л\день для женщин с ожирением и 740 +– 40 л\день для женщин с нормальной массой тела. Поскольку уровни сывороточных андрогенов были одинаковыми или несколько ниже, подсчитанные индексы продукции тестостерона, ДГТ и 3-альфа-диола были в 1,5-3 раза выше у пациентов с ожирением. Это связанное с ожирением повышение индексов продукции и метаболизма также отмечено для андростендиона и ДГЭА (рис.3). И ИМТ и отношение объема талии к объему бедер коррелируют с метаболическим индексом андростендиона и ДГЭА, а также с индексом продукции андростендиона. Индекс продукции ДГЭА не кажется связанным с отношением объема талии к объему бедер, что позволяет предположить, что продукция андростендиона более важна для развития абдоминального ожирения.

Этиология связанного с ожирением повышения метаболического индекса андрогенов не до конца ясна. Тестостерон и ДГТ связываются СССГ в кровообращении. Этот транспортный белок обладает высокой аффинностью к этим стероидам, но низкой способностью к переносу. Как обсуждается ниже, уровень циркулирующего СССГ снижается при ожирении, механизм этого еще непонятен. По мере снижения уровня СССГ метаболический индекс тестостерона повышается возможно за счет повышения доли несвязанного тестостерона, доступного для печеночной экстракции и клиренса. Поскольку андростендион, ДГЭА или ДГЭА-С не связываются значительно СССГ (табл. 2), вариации содержания этого транспортного белка при ожирении не могут объясняться повышением их метаболического индекса. Повышенный клиренс этих и других андрогенов может отражать метаболизм жировой ткани.

Жировая ткань способна захватывать различные стероиды, включая андрогены, возможно за счет их растворимости в липидах. Большинство половых гормонов в большем количестве концентрируются в адипоцитах, чем в плазме (табл. 3). Только кортизол и ДГЭА-С незначительно накапливаются в жировой ткани. Поскольку объем жировой ткани у пациенток с ожирением больше, чем их внутрисосудистый объем, а концентрация стероидов в 2-13 раз выше, чем в плазме, общий пул стероидов у пациенток с выраженным ожирением значительно больше, чем у людей с нормальной массой тела.

Кроме роли резервуара, жировая ткань может быть местом метаболизма стероидов. Андрогены могут необратимо ароматизироваться в эстрогены или обратимо превращаться в другие андрогены (рис. 1). 1-бета-гидроксистероид-дегидрогеназная активность, приводящая к взаимопревращениям андростендиона и тестостерона, наблюдается in vitro в жировой ткани, хотя другие исследователи не смогли продемонстрировать ее присутствие. Perel and Killinger отметили, что взаимопревращение тестостерона и андростендиона происходит и в адипоцитах и в строме, хотя сравнения активности проведено не было. Они отметили, что превращение андростендиона в тестостерон происходит в большем масштабе, чем наоборот, при одинаковых концентрациях субстратов. С другой стороны, Bleau et al отметили уровень превращения андростендиона в тестостерон = 0,95%, а наоборот – 12,2%. Эти же авторы не смогли продемонстрировать ароматазную активность в жировой ткани, что может позволить предположить наличие проблемы в избранной ими экспериментальной модели. In vitro и ДГЭА и ДГЭА-С ингибируют 17-бета-гидроксистероид-дегидрогеназу (оценивалась по уровню превращения эстрадиола в эстрон). Ароматазная активность (оценивалась по превращению андростендиона в эстрон) не блокируется надпочечниковыми андрогенами. Это позволяет предположить, что повышение концентрации ДГЭА в жировой ткани может повышать уровень превращений андрогенов и эстрогенов друг в друга. Эксперименты in vivo позволяют предположить, что в жировой ткани происходит 5-10% общей конверсии андростендиона в тестостерон, но только 2% обратного превращения. Уровень несвязанного тестостерона напрямую коррелирует со степенью превращения тестостерона в андростендион. Несмотря на данные in vitro, не создается впечатления наличия значительной корреляции между ожирением и уровнем превращения тестостерона и андростендиона in vivo. 3-бета-дегидрогеназная активность в жировой ткани может приводить к превращению ДГЭА в андростендион и дельта-5-андростендиола в тестостерон. Horton and Tait отметили, что 6,5% ДГЭА превращаются в андростендион, в то время как 0,7% превращаются в тестостерон у женщин с нормальной массой тела. Авторы оценивают, что этот уровень конверсии согласуется с печеночным метаболизмом этих стероидов и сделали вывод о том, что значительной конверсии ДГЭА в андростендион или тестостерон в периферических тканях, включая жировую, не происходит. 5-альфа-редуктазная активность не отмечена в жировой ткани in vitro. Единственную значительную ферментативную активность в жировой ткани эти исследователи отмечают у 3-альфа-гидроксистероид-оксидоредуктазы. Этот фермент катализирует процесс образования 3-альфа-диола из ДГТ (рис. 1) Авторы постулируют, что данный ферментативный профиль предотвращает образование ДГТ в жировой ткани и стимулирует образование менее андрогенного тестостерона. У женщин в постменопаузе уровень несвязанного тестостерона положительно коррелирует с превращением тестостерона в ДГТ. К сожалению, в данном исследовании ассоциация 5-альфа-редуктазной активности и массы тела не исследовалась.

Нарушения печеночной и почечной экскреции могут также влиять на клиренс андрогенов. Feher and Halmy отметили уменьшение превращения ДГЭА и ДГЭА-С при нормальной скорости обратного превращения у женщин с ожирением. Экскреция ДГЭА с мочой была в 10 раз выше у женщин с избыточной массой тела, однако уровень экскреции ДГЭА-С остался постоянным. Эти данные позволяют предположить связанное с ожирением снижение сульфоконъюгации ДГЭА или повышение десульфатирования ДГЭА-С. Повышение почечной экскреции ДГЭА может быть вторичным по отношению к высокому уровню клубочковой фильтрации, наблюдающемуся у женщин с ожирением, или по отношению к натрийуретической активности ДГЭА. Кроме того, Samojlik et al отметили повышение плазменного и мочевого уровней тестостерона и 3-альфа-диол-глюкуронида при нормальных плазменных концентрациях неконъюгированных стероидов. Эти данные позволяют предположить, что ожирение связано с повышением уровня печеночной конъюгации и экстракции, поддерживающих нормальный уровень циркулирующих андрогенов. От 1 до 5% циркулирующего андростендиона у женщин превращается в эстрон. Кроме ароматизации, в жировой ткани наблюдается небольшая 17-бета-гидроксистероид-дегидрогеназная активность, осуществляющая превращение андростендиона в тестостерон. Снижение уровня СССГ, отмечающееся у людей с ожирением, приводит к повышению метаболического индекса тестостерона и других связывающихся половых гормонов.

Продукция андрогенов при ожирении

Возможно, что связанное с ожирением повышение индекса продукции андрогенов отражает гонадную и надпочечниковую компенсацию повышенного метаболического индекса, по механизму обратной связи. С другой стороны, повышение яичниковой или надпочечниковой продукции андрогенов может привести к увеличению их циркулирующих уровней. Снижение печеночной продукции и плазменной концентрации СССГ приводит к повышению метаболического индекса связывающихся половых гормонов. Кроме того, андрогены могут стимулировать абдоминальное отложение жировой ткани с дальнейшим повышением метаболического индекса стероидов за счет секвестрации жировой тканью и метаболизма андрогенов.

Нет доказательств того, что яичниковая ферментативная функция повышается при эуандрогенном ожирении. Повышение яичниковой продукции тестостерона и андростендиона может отражать влияние других циркулирующих факторов, нарушенных при ожирении, включая инсулин, гонадотропины, пролактин. С другой стороны, связанное с ожирением повышение индекса продукции андростендиона, ДГЭА и ДГЭА-С может отражать нарушения надпочечниковой функции.

Функция коры надпочечников при ожирении

Уровень кортизола плазмы, его суточный ритм и ответ на введением АКТГ или метирапона не нарушены при ожирении. Нормальный уровень кортизола плазмы поддерживается, несмотря на повышенные индексы продукции и метаболизма. При ожирении происходит 30-50% повышение экскреции с мочой 17-гидроксикортикостероидов, однако при коррекции по площади поверхности тела это повышение не полностью нормализуется. Создается впечатление, что повышение метаболического индекса кортизола при ожирении вторично по отношению к снижению концентрации кортизол-связывающего глобулина плазмы. Slavnov et al отметили небольшое повышение уровня плазменного АКТГ у пациенток с ожирением, возможно объясняющее повышенную продукцию кортизола. Это связанное с ожирением повышение функции коры надпочечников может вести к повышению продукции надпочечниковых андрогенов. 17-кетостероиды мочи (17-КС) включают в себя различные метаболиты андрогенов, в том числе этиохоланолон, андростерон, ДГА, эпиандростерон. Уровень 17-КС мочи повышается при ожирении, хотя не все исследователи согласны с этим утверждением. Hendrikx et al отмечают, что андростерон и этиохоланолон мочи повышены у гирсутных, но остаются в норме у негирсутных женщин с ожирением. Кроме того, хотя антропометрические изменения хорошо коррелируют с уровнем глюкокортикоидов мочи, корреляции с 17-КС отмечено не было. Это позволяет предположить, что именно гиперандрогенемия, а не ожирение, влияет на повышенные уровни метаболитов андрогенов в моче.

Как отмечалось ранее, циркулирующие уровни ДГА, андростендиона и ДГА-С нормальны или несколько повышены у женщин с ожирением. Несмотря на это, отмечено повышение индексов продукции и метаболизма надпочечниковых андрогенов. Feher and Halmy отметили повышенный индекс продукции ДГЭА и ДГЭА-С у женщин в пременопаузе. В этом исследовании обнаружено связанное с ожирением повышение метаболического индекса ДГЭА-С, но не ДГЭА. Наоборот, Kurtz et al отметили, что и индекс продукции и метаболизма для ДГЭА повышены у женщин с ожирением (рис. 3). Эти авторы отметили значительную корреляцию между верхним типом ожирения (отношение объема талии к объему бедер) и метаболическим индексом для ДГЭА и андростендиона. Хотя индекс продукции андростендиона тоже коррелировал с отношением объема талии к объему бедер, индекс продукции для ДГЭА – нет. Это позволяет предположить, что повышение индекса продукции для андростендиона, но не для ДГЭА, связан с абдоминальным отложением подкожной клетчатки, вместе с характерными нарушениями гомеостаза инсулин\глюкоза.

Хотя повышение индекса продукции надпочечниковых андрогенов может возникать в качестве компенсации повышенного индекса метаболизма, создается впечатление повышение функции коры надпочечников у пациенток с ожирением. Относительная чувствительность сывороточного кортизола, андростендиона и ДГЭА к вводимому извне АКТГ изучалась у 16 женщин в пременопаузе с нормальным ритмом менструаций и ожирением. При использовании экспериментальных доз АКТГ относительная чувствительность стероидов к нему была одинакова у женщин с ожирением и нормальным весом: максимальная у кортизола, далее у ДГЭА и минимальная у андростендиона (рис. 4). Скорость реакции ДГЭА была выше у женщин с ожирением, что указывает на их большую чувствительность к стимуляции. Более того, у женщин с ожирением доза АКТГ, при которой уровень андростендиона начинал расти, была значительно ниже, чем у женщин с нормальной массой тела (бОльшая чувствительность). Чувствительность ответа кортизола и ДГЭА на возрастающие дозы АКТГ не различалась между изучаемыми группами. Авторы сделали вывод о повышении АКТГ-стимулированной продукции андрогенов надпочечниками у женщин с бессимптомным ожирением. Предшествующие данные, полученные в нашей лаборатории, не подверждают наличие какой-либо разницы надпочечникового ответа на однократную стимуляцию АКТГ у женщин в пременопаузе с нормальным менструальным циклом независимо от их массы тела.

Нарушения продукции надпочечниковых андрогенов могут отражать влияние других факторов, включая сами надпочечниковые андрогены. Couch et al отметили значительное блокирование in vitro активности человеческой надпочечниковой 17,20-десмолазы под действием ДГЭА, прегненолона и прогестерона. 17-гидроксилаза подавлялась в значительно меньшей степени. Повышенный захват жировой тканью и повышенная экскреция ДГЭА мочой может вызывать снижение количества этого гормона внутри ткани коры надпочечников, а это может приводить к снижению блокирования 17,20-десмолазной активности с селективным повышением продукции ДГЭА и его метаболитов.

Уровень циркулирующих эстрогенов тоже может влиять на динамику надпочечниковых гормонов. Как будет отмечено дальше, продукция эстрогенов повышается с повышением массы тела. Lobo et al отмечал, что и оральные конъюгированные эстрогены и эстрадиол повышают уровни надпочечниковых андрогенов у женщин в постменопаузе. Повышение активности надпочечниковой 3-бета-гидроксистероид дегидрогеназы и снижение функции 17,20-десмолазы отмечено у женщин, принимающих эстрогены. Кроме того, женщины с ожирением, принимающие эстрадиол, имеют более высокие уровни дельта-5-диола, андростендиона и свободного тестостерона и более высокое соотношение андрогены\эстрогены по сравнению с женщинами без ожирения при прочих равных условиях. Хотя некоторые другие исследователи тоже отметили повышение концентраций ДГЭА и ДГЭАС после введения экзогенных эстрогенов, большинство несогласно с этой концепцией. Другие исследователи также не отметили повышения 3-бета-гидроксистероид-дегидрогеназной активности после введения экзогенных эстрогенов, а некоторые даже отметили блокирующий эффект.

Кроме надпочечниковых андрогенов и эстрогенов, на функцию надпочечников при ожирении может влиять тестостерон. Недавний отчет Vermesh et al показал, что внутривенное введение тестостерона приводит к некоторому блокированию 21– и\или 11-гидроксилазной активности. Они не отметили каких-либо нарушений 17,20-десмолазной и 3-бета-гидроксистероид-дегидрогеназной активности. Из их отчета складывается, что кратковременное повышение уровня тестостерона не приводит к повышению секреции ДГЭА и\или ДГЭА-С. Неизвестно, оказывает ли длительное повышение циркулирующего тестостерона такой же эффект. Хотя суточные ритмы надпочечниковых андрогенов и глюкокортикоидов хорошо коррелируют, имеется много обстоятельств, при которых их секреция различается: травма, супрессивная терапия, адренархе, андропауза. Возможно, фактор (факторы) или механизм (механизмы), ответственные за диссоциацию секреции кортизола и надпочечниковых андрогенов, могут играть роль в повышении продукции надпочечниковых андрогенов могут играть роль в повышении продукции надпочечниковых андрогенов, наблюдающейся при ожирении. Уровень пролактина также может влиять на секрецию надпочечниковых андрогенов. Гиперпролактинемия связана с подъемом сывороточного ДГЭА-С. Повышение продукции ДГЭА-С может быть вторично по отношению к повышению активности налпочечниковой 17,20-десмолазы и\или снижению активности надпочечниковой 3-бета-гидроксистероид-гидрогеназы. Однако нет свидетельств того, что ожирение связано с повышением уровня циркулирующего пролактина. Наконец, уровень инсулина и резистентность к инсулину повышается вместе с накоплением жировой ткани в организме. Острая кратковременная гиперинсулинемия связана с некоторым уменьшением сывороточного уровня ДГЭА-С, также обнаружена отрицательная корреляция между уровнем ДГЭА-С и связыванием инсулина. Эти данные позволяют предположить, что гиперинсулинемия, связанная с ожирением, может вести к некоторому снижению уровня ДГЭА-С, в то время как повышенный уровень ДГЭА-С может значительно повышать связывание инсулина.

Повышение индекса продукции надпочечниковых андрогенов может вести к повышению продукции их метаболитов. Дельта-5-диол, метаболит ДГЭА, образуемый по действием 17-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы, обладает уникальными эстрогенными свойствами (рис.1). Он способен связываться с эстрогеновым рецептором, блокировать метаболизм эстрадиола и повышать уровень свободной фракции эстрадиола, замещая его в связи с СССГ. Deslypere et al отметили значительную концентрацию дельта-5-диола в жировой ткани передней брюшной стенки и молочной железы. Неизвестно, связано ли ожирение с повышенной продукцией дельа-5-диола.

Потеря веса и метаболизм андрогенов

Если нарушения метаболизма андрогенов, наблюдающиеся при ожирении, вторичны по отношению к избытку жировой ткани, их нормализация – ожидаемое явление после снижения массы тела. Kopelman et al отметили повышение сывороточных уровней тестостерона, андростендиона и снижение плазменной концентрации СССГ и женщин с тяжелым ожирением перед потерей веса. После хирургической операции на тонком кишечнике и потере веса в среднем на 39,5 кг, наблюдалась нормализация уровней тестостерона, андростендиона и СССГ. Сывороточные концентрации ДГТ и кортизола не менялись при потере веса. Большинство исследователей не отметили изменений концентрации тестостерона при потере веса. В этих исследованиях средняя потеря веса колебалась от 6,5 до 18 кг, несколько меньше чем обнаружено в исследовании Kopelman. Kim et al. отметили снижение уровня свободного тестостерона после потери веса, зависящее от степени потери. Уровень общего тестостерона при этом не менялся. Kopelman et al отметили снижение плазменной концентрации андростендиона после потери веса. С другой стороны, Grenman et al обнаружили повышение уровня андростендиона после потери массы тела в среднем на 13,2 кг, а минимальным был исходный уровень андростендиона у пациенток с ожирением – меньше чем у женщин с нормальной массой тела. Другие исследователи также наблюдали повышение уровня андростендиона параллельно снижению веса. Pintor et al изучали девушек в перипубертате и отметили снижение уровней ДГЭА после потери веса, в то время как плазменная концентрация андростендиона снижалась только в позднем препубертате. В этом исследовании не уточнялась степень снижения веса.

Голодание, без связи с потерей веса может изменять уровни половых гормонов. Острое голодание (7-10 дней) с небольшой потерей веса приводит к снижению функции коры надпочечников – снижение уровней надпочечниковых андрогенов и кортизола в сыворотке и моче. С другой стороны, O’Dea et al изучали состояние женщин в постменопаузе с ожирением во время и после голодания и не обнаружили изменения уровня общего тестостерона. Метаболические нарушения, происходящие во время острого голодания независимо от потери веса, должны приниматься во внимание при интерпретации изменений концентраций стероидных гормонов во время потери веса. Однако складывается общее впечатление о том, что плазменные концентрации андрогенов нормализуются при постепенном снижении веса.

Т.о., у женщин с ожирением и сохраненным менструальным циклом индексы продукции и метаболизма яичниковых и надпочечниковых андрогенов повышаются, в то время как их сывороточные уровни остаются нормальными. Повышение метаболического индекса может быть связано с вызванным ожирением снижением плазменной концентрации СССГ. Захват стероидов из крови жировой тканью может также повышать клиренс стероидов, что приводит к крайне высокому запасному пулу половых гормонов у женщин с ожирением. Метаболизм стероидов в жировой ткани, включая ароматизацию и 17-бета-гидроксистероид дегидрогенизацию, также связан с повышением метаболического индекса андрогенов, так же могут влиять нарушения печеночной экстракции и конъюгации гормонов. Повышение индекса продукции может быть реакцией обратной связи – компенсаторным механизмом в ответ на повышение метаболического индекса. С другой стороны, нарушение стероидогенеза в яичниках может приводить к повышению продукции андрогенов, хотя это еще надо доказать. Изменения функции коры надпочечников усиливают секрецию надпочечниковых андрогенов у пациенток с ожирением и нормальным менструальным циклом. Повышенная продукция надпочечниковых и яичниковых андрогенов и аномальный надпочечниковый стероидогенез, наблюдающийся у пациенток с ожирением, могут быть следствием изменений плазменных концентраций андрогенов, эстрогенов, пролактина, инсулина и других неизвестных факторов. Хотя снижение веса восстанавливает нарушенный гормональный фон, неизвестно, нормализуются ли при этом повышенные индекс продукции и индекс метаболизма андрогенов.

Метаболизм эстрогенов при ожирении

Избыточное количество жировой ткани в организме приводит к нарушению метаболизма эстрогенов, которое в свою очередь может нарушить функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, приводя к овуляторной дисфункции. Функциональная гиперэстрогения при ожирении ассоциирована с повышенным риском развития рака молочной железы и эндометрия. Ожирение и развитие гормонально-чувствительных злокачественных опухолей Wynder at al отметили, что 48% пациенток с карциномой эндометрия имели избыточную массу тела, по сравнению с 18% в контрольной популяции. Степень риска возрастает линейно параллельно степени ожирения и достигает десятикратной величины у пациенток с массой тела, на 25 кг превышающей идеальную. Частота возникновения рака груди также выше при ожирении, являясь на 48% выше у женщин весящих более 80 кг. Эти находки были статистически достоверными только для женщин старше 50 лет. Риск развития рака молочной железы коррелирует степени ожирения. Смертность от рака молочной железы и риск рецидива также повышаются при ожирении. Было предложено несколько вариантов объяснения связи между ожирением и развитием гормонально-зависимых опухолей. Женщины с ожирением потребляют большее количество жирорастворимых преканцерогенов за счет своей приверженности жирной пище. С другой стороны, экзогенные канцерогены или преканцерогены могут быть жирорастворимыми, что приводит к их накоплению в жировой ткани, более выраженному у пациентов с ожирением, несмотря на соблюдение ими диетических рекомендаций. Изменение кишечной флоры у женщин с ожирением, приводящее к продукции эндогенных канцерогенов из желчных кислот, также имеет место. Наиболее популярна теория о взаимосвязи эндокринных расстройств при ожирении, в частности – метаболизма эстрогенов, с риском развития рака.

Плазменные концентрации эстрогенов при ожирении

Продукция эстрогенов и их предшественников, включая андростендион и тестостерон, снижается с возрастом. Необходимо рассматривать отдельно метаболизм эстрогенов у женщин с ожирением и сохраненным менструальным циклом, в пременопаузе и постменопаузе. У женщин в пременопаузе Trichopoulos et al не отметили разницы концентраций в моче эстрона и эстрадиола у женщин в зависимости от массы тела. Другие исследователи также отметили, что сывороточные уровни общего эстрона и эстрадиола не различаются среди женщин с нормальным весом и ожирением – в пременопаузе с сохраненным менструальным циклом. Для снижения погрешности от однократного измерения концентрации гормонов, измерения проводились каждые 20 минут в течение 24 часов. У женщин с ожирением и нормальным менструальным циклом обнаружен сниженный уровень СССГ (рис. 2), что позволяет предположить более высокий уровень свободной фракции эстрадиола при ожирении. Однако Dunaif et al не смогли подтвердить это предположение.

У женщин с ожирением в постменопаузе сывороточные уровни эстрона и эстрадиола слабо коррелировали со степенью ожирения. Концентрация СССГ также была ниже у женщин с ожирением, что позволяет предположить повышение концентрации свободного эстрадиола. Изучая влияние свободного эстрадиола у женщин в постменопазуе с и без рака эндометрия, Davidson et al отметили, что размеры тела положительно коррелируют с уровнями общего и свободного эстрадиола плазмы. Концентрации циркулирующих эстрона и эстрадиола прогрессивно снижаются с возрастом у женщин в постменопаузе. Их снижение начинается на 4-5 лет раньше у женщин с ожирением по сравнению с контрольной группой с нормальным весом. Эти данные позволяют предположить, что циркулирующие уровни эстрона, общего и свободного эстрадиола несколько выше у женщин с ожирением в постменопаузе. Эти изменения не так заметны у женщин в поеменопаузе, поскольку они маскируются яичниковыми эстрогенами, но уровень свободного эстрадиола может быть несколько повышен.

Периферическая продукция эстрогенов при ожирении

West et al первыми отметили факт ароматизации тестостерона в эстрогены у женщин с удаленными яичниками и надпочечниками. Ароматизация андростендиона в эстрон в человеческой жировой ткани продемонстрирована in vitro и in vivo у женщин в пре– и постменопаузе. Ароматазная активность определена сначала в строме жировой ткани и отсутствует в интактных адипоцитах. Периферическая ароматизация возрастает с возрастом и в постменопаузе становится выше в 2-4 раза. Эффективность ароматизации возрастает вторично подъему специфической активности ароматаз в стромальных клетках жировой ткани, независимо от более высокого уровня гонадотропинов в связи с менопаузой, но коррелируя с календарным возрастом. В двух отчетах из одной лаборатории средний индекс конверсии андростендиона в эстрон для женщин в пременопаузе составил 1,5%, а у женщин в постменопаузе – 3,9%.

Андростендион – основной субстрат для периферического образования эстрогенов, ароматизируется 0,74% гормона. Только 0,15% тестостерона ароматизируется в эстрадиол, однако это может иметь клиническое хначение, ибо эстрадиол более активен чем эстрон. Longcope et al отметили значительную связь между весом и степенью превращения тестостерона в эстрадиол. ДГА превращается в андростендион и дает незначительную долю циркулирующих эстрогенов (0,05%).

Хотя жировая ткань является важным источником ароматазной активности у женщин, Longcope et al отметили, что у мужчин 25-30% ароматизации происходит в мышцах и только 10-15% в жировой ткани. Печень и другие органы осуществляют оставшуюся долю внегонадной ароматизации. Уровень периферической конверсии андростендиона в эстрон четко коррелирует с весом тела у женщин в пременопаузе и постменопаузе (рис. 5). Поскольку большинство ароматаз жировой ткани находится в стромальной части и у большинства пациенток нет гиперпластического ожирения, увеличение превращения андростендиона в эстрон с увеличением количества жировой ткани удивительно. Либо количество стромальной ткани увелиивается независимо от типа ожирения, либо повышается активность других источников внегонадной ароматизации (например, печеночная). Эта последняя версия рассматривается Takaki et al, которые отметили повышение конверсии андростендиона в эстрон после значительной потери массы тела. Кроме того, исследования in vitro позволяют предположить, что повышение степени конверсии андростендиона в эстрон наблюдаются при ожирении из-за уведичения количества жировых клеток, а не из-за изменения специфической активности ферментов.

Превращение эстрона в эстрадиол продемонстрировано in vivo и in vitro в жировой ткани. Превращение эстрона в эстрадиол происходит приблизительно в 5%, в то время как 15% эстрадиола превращается обратно в эстрон у женщин в пременопаузе. 17-бета-гидроксистероид-дегидрогеназная активность жировой ткани (определяемая по интенсивности превращения эстрона в эстрадиол) была выше у женщин в пременопаузе по сравнению с постменопаузой, и у всех женщин активность была выше чем у мужчин. Превращение эстрона в эстрадиол было также выше при висцеральном, чем при подкожном распределении жира и неконкурентно блокировалось ДГЭА и ДГЭА-С. Значимость этих находок неясна, но создается впечатление, что уровень циркулирующих надпочечниковых андрогенов может влиять на периферический метаболизм эстрогенов. Хотя превращение эстрогенов друг в друга наблюдается в жировой ткани in vitro, Longcope et al не смогли продемонстрировать взаимосвязь между количеством жира в организме и скоростью превращения in vivo.

Метаболизм эстрогенов может также нарушаться при ожирении. Нормальный метаболизм эстрогенов начинается с эстрадиола, который окисляется до эстрона. Эстрон метаболизируется в эстриол за счет 16-альфа-гидроксилазы или в катехол-эстрогены за счет С2-гидроксилазы. Fischman et al отметили, что ожирение связано со значительным снижением активности С2-гидроксилазы и повышением активности 16-альфа-гидроксилазы. Последний отчет из этой же лаборатории подтвердил связанное с ожирением снижение С2-гидроксилазной активности, хотя и не смог продемонстрировать повреждение 16-альфа-гидроксилазного пути. Эти метаболические нарушения могут вести к повышению соотношения эстриол\катехолэстрогены. Поскольку эстрадиол обладает значительно большей эстрогенной активностью, чем 2-гидроксиэстрон (катехолэстроген), нарушение метаболизма может приводить к функциональной гиперэстрогенемии, наблюдаемой при ожирении.

Эстрогены не являются пассивными побочными продуктами ожирения, они могут способствовать пролиферации жировой ткани. 17-бета-эстрадиол (но не 17-альфа) индуцирует репликацию и пролиферацию предшественников адипоцитов in vitro. Эта ростовая стимуляция отмечалась при физиологических концентрациях эстрадиола.

Потеря веса и метаболизм эстрогенов

Влияние снижения массы тела на метаболизм не до конца определено. DeWaard et al отметили, что после потери веса в среднем на 4,5 кг, концентрации эстрадиола и эстрона несколько снижались у женщин в постменопаузе. Kopelman et al также наблюдали снижение сывороточного уровня эстрадиола после снижения веса на 13,2 кг у женщин в пременопаузе. Уровень эстрона оставался без изменений. Другие исследователи отметили, что после 13-14 кг потери веса сывороточный уровень эстрона поднимался, в то время как эстрадиол оставался без изменений у женщин с ожирением в пост– и пременопаузе. Влияние голодания, независимо от потери веса, должно приниматься во внимание. O’Dea et al отметили значительное снижение сывороточного уровня эстрадиола после голодания, хотя значения возвращались к исходным после восстановления привычного потребления пищи. Takaki et al продемонстрировали повышение степени превращения андростендиона в эстрон у женщин с ожирением, теряющих в среднем 45 кг. Стромальные клетки жировой ткани – основной источник периферической ароматазной активности, т.о. уменьшение размеров адипоцитов не должно влиять значительно на стромальный компонент и на индекс конверсии андростендиона в эстрон. Авторы предположили, что голодание и потеря веса могут обострять повышение активности печеночной ароматизации.

Т.о., у женщин с ожирением повышена продукция эстрогенов, в частности эстрона. Основная причина этого заключается в ароматизации циркулирующих андрогенов стромальными клетками жировой ткани. Основным субстратом для периферической продукции эстрогенов является андростендион (превращается в слабый эстроген эстрон). Тестостерон дает меньшую долю эстрогену за счет превращения в эстрадиол, видимо благодаря высокой эстрогенной активности эстрадиола. Несмотря на усиление периферической ароматизации при ожирении, у женщин в пременопаузе не наблюдается значительных нарушений плазменных концентраций эстрона и эстрадиола – за счет большого количества яичниковой секреции эстрогенов. У женщин в постменопаузе несколько повышены плазменные концентрации эстрона, эстрадиола и свободного эстрадиола. С возрастом увеличивается доля периферической ароматизации при минимальной яичниковой секреции. Редукция веса сама по себе не значительно меняет уровень циркулирующего эстрадиола, в то время как эстрон и превращение в него андростендиона может значительно увеличиваться.

Сывороточное связывание половых гормонов при ожирении

СССГ – это цииркулирующих альфа-глобулин, образующийся в печени, который связывает с высокой аффинностью многие из циркулирующих половых гормонов. Некоторые из этих же стероидов связываются также альбумином и другими транспортными белками. СССГ имеет разную аффинность к разным стероидам (Табл. 2).

Традиционно только свободные фракции половых гормонов рассматриваются как активные формы в тканях. Недавно обнаружилась способность к тканевому действию альбумин-связанной фракции половых стероидов. Partridge et al продемонстрировали, что альбумин-связанный стероид транспортируется в вещество мозга, в то время как связанный с антителом или СССГ – нет. Тканевая утилизация альбумин-связанная стероида зависит от того, насколько приближено время перехода в капилляры ткани к времени полураспада комплекса гормон-белок. Ткани с высоким временем капиллярного транзита (печень +– 5с) отщепляют стероид от белка лучше, чем с коротким (например мозг +– 1 с). Доля эстрадиола, не связанного с СССГ или альбумином, составляет 2-3% у здоровых женщин, несвязанный тестостерон составляет 1,5-2% общего, что подтверждается экспериментами in vitro.

Нарушения уровня СССГ оказывают значительное влияние на метаболизм и активность стероидов. Снижение плазменной концентрации СССГ связано с повышением индекса метаболизма и свободной фракции тестостерона и эстрадиола. Индекс конверсии тестостерона в андростендион и тестостерона в дигидротестостерон положительно коррелирует со свободной фракцией тестостерона, но не зависит от общего уровня тестостерона плазмы.

Более низкая аффинность СССГ к эстрадиолу относительно тестостерона приводит к усилению эстрогенного влияния при снижении уровня СССГ плазмы. За счет высокого времени капиллярного транзита в печени, свободный, альбумин-связанный и СССГ– связанный эстрадиол доступен для печеночного метаболизма и клиренса. Благодаря короткому времени капиллярного транзита в мозге происходит транспорт только свободного и альбумин-связанного эстрадиола. Поскольку СССГ обладает в 5 раз большей аффинностью к тестостерону, только свободный и альбумин-связанный тестостерон способны к транспорту в ткань мозга и печени. Т.о. при снижении уровня СССГ печень и другие органы содержат больше эстрадиола по сравнению с тестостероном. Отношение клиренса эстрадиола к клиренсу тестостерона снижается параллельно снижению уровня СССГ. Различная аффинность СССГ к эстрадиолу и тестостерону усиливает эффект эстрадиола на чувствительные ткани, в частности – на печень.

Плазменная концентрация СССГ зависит от множества факторов, включая эстрогены, андрогены и ожирение. Известно, что введение эстрогенов приводит к повышению печеночной продукции различных транспортных белков, включая кортизол-связывающий глобулин, тироксин-связывающий глобулин, церулоплазмин, плазминоген, трансферрин. Содержание альбумина, гаптоглобина, общего белка снижается. Дозы экзогенных эстрогенов, необходимые для изменения уровня СССГ, обычно высокие, приближающиеся к таковым во время беременности. Менее значительные подъемы, в частности физиологические пики эстрадиола в течение нормального менструального цикла не вызывают значительных изменений уровня СССГ.

Андрогены снижают циркулирующие уровни ССГ и кортизол-связывающего глобулина, хотя не влияют на уровни общего белка, альбумина, гаптоглобина, церулоплазмина или плазминогена. Т.о. влияние андрогенов на печеночную продукцию транспортных белков не строго противоположно эстрогенам. Кроме того, глюкокортикоиды могут блокировать, а гормоны щитовидной железы – повышать уровни СССГ у здоровых людей.

Механизм, по которому эстрогены и андрогены влияют на печеночную продукцию и циркулирующие уровни СССГ, не до конца ясен. Уровень СССГ чувствителен к отношению циркулирующих андрогенов к эстрогенам на протяжении жизни. До пубертата не имеется половых различий в уровне СССГ. В пубертате плазменные концентрации СССГ несколько снижаются у женщин и значительно – у мужчин; это снижение связывается с повышением продукции андрогенов, отмечающимся в это время. С другой стороны, Cunningham et al изучали мужчин с нелеченным изолированным дефицитом гонадотропинов и пациентов с полной нечувствительностью к андрогенам. Они наблюдали снижение уровня СССГ во время второго десятилетия жизни независимо от активности андрогенов. Снижение уровня общего тестостерона у мужчин после 50 связано с некоторым повышением уровня СССГ плазмы. У женщин в постменопаузе не наблюдается каких-либо значительных изменений.

Ожирение четко связано со сниженным уровнем СССГ (рис. 2). У женщин, весящих более 29 кг выше идеальной массы тела, активность СССГ составляла одну треть от таковой у женщин с массой тела не выше 2,26 кг от идеальной. Evans et al также отметили прямую корреляцию между плазменной концентрацией СССГ и отношением объема талии к объему бедер (рис. 2), однако другие исследователи этого не подтвердили. Параллельное снижение связывающей способности и концентрации СССГ происходит у женщин в постменопаузе с ожирением. Это указывает на то, что снижение связывающей способности СССГ при ожирении является следствием не нарушения связывания стероидов, а снижения числа циркулирующих молекул СССГ.

Механизм, по которому ожирение снижает продукцию СССГ, не ясен. Как обсуждалось выше, ожирение приводит к умеренному гиперэстрогенному состоянию с повышенным уровнем эстрона и возможно свободного эстрадиола. По мере снижения уровня СССГ, эстрадиол оказывает большее влияние на печень, чем тестостерон. Хотя замечено, что эстрогены повышают печеночную продукцию СССГ, этот эффект наблюдается только при сверхфизиологических концентрациях эстрадиола (например при суперовуляции) или при оральном приеме эстрогенов. Тестостерон оказывает более выраженный отрицательный эффект на синтез СССГ в печени, чем эстрадиол – положительный. Возможно, что гиперандрогенемия связанная с ожирением (надпочечниковая или яичниковая) ведет к снижению уровня СССГ, повышению метаболического индекса тестостерона и эстрадиола и новому соотношению половых гормонов.

Reed et al недавно представили данные о корреляции поступления липидов с пищей и уровнем СССГ. 6 здоровых мужчин в течение 2 недель принимали пищу с высоким содержанием жиров, что привело к к повышению уровня холестерина плазмы и снижению СССГ. Изменение диету на более низкожировую приводило к снижению уровня холестерина плазмы и повышению СССГ. Точный механизм снижения уровня СССГ на фоне жировой диеты неизвестен. У женщин с ожирением больше содержание жиров в диете, чем у женщин с нормальной массой тела, и сниженный уровень СССГ у пациентов с ожирением может быть частично связан с пищевыми особенностями.

Большинство исследователей отмечают повышение концентрации СССГ в плазме после потери веса, причем степень увеличения уровня СССГ коррелирует с количеством сброшенных килограммов. Это повышение не зависит от уровня физической нагрузки. Голодание действует синергично с потерей веса, повышая уровень СССГ. Женщины, подвергшиеся голоданию, и потерявшие в среднем 20 кг, имели более высокий уровень СССГ по сравнению с теми кто потерял в среднем 25 кг, но без голодания.

Т.о., ожирение снижает плазменную концентрацию СССГ за счет уменьшения его печеночной продукции. Снижение уровня циркулирующего СССГ приводит к увеличению несвязанных фракций эстрадиола, тестостерона и других половых стероидов, что в свою очередь усиливает влияние эстрадиола на чувствительные ткани. По мере снижения уровня СССГ увеличиваются метаболические индексы эстрадиола и тестостерона, а также повышается конверсия тестостерона в дигидротестостерон и тестостерона в андростендион. Снижение веса восстанавливает плазменную концентрацию СССГ.

Гомеостаз инсулина\глюкозы при неосложненном ожирении

Известно, что у большинства женщин с ожирением имеется повышенная резистентность к инсулину, выражающаяся в повышении сывороточного отношения инсулина\к глюкозе натощак, повышении уровня инсулина после глюкозотолерантного теста и повышенной потребности в инсулина на фоне теста «эугликемических ножниц». Хотя уровень глюкозы натощак сходе у женщин с ожирением и без в течение суток, плазменные концентрации инсулина значительно выше у женщин с ожирением. Резистентность к инсулину, имеющаяся у большинства женщин с ожирением, вторична по отношению к снижению числа рецепторов в различных тканях. У пациенток с более выраженным ожирением пострецепторные дефекты обнаруживаются и in vivo и in vitro. Хотя инсулин – потенциальный антилиполитический гормон, уровень свободных жирных кислот выше у женщин с ожирением и гиперинсулиновой эугликемией. Эта сниженная способность инсулина регулировать уровень свободных жирных кислот не зависит от концентраций глюкагона и гормона роста. У пациентов с ожирением уровни инсулина и жирных кислот повышены на фоне нормального уровня глюкозы и глюкагона. Эти нарушения гомеостаза инсулин\глюкоза выравниваются по мере потери веса.

Связь инсулина и андрогенов привлекает особого внимания при изучении пациенток с СПКЯ. Гомеостаз инсулина у женщин с ожирением и эуменореей неясен. Burghen et al наблюдали у 6 женщин с ожирением и нормальным уровнем андрогенов значительную корреляцию между базальными уровнями андростендиона и тестостерона, инсулином плазмы и ответом инсулина на оральный глюкозотолерантный тест. Другие исследователи не подтвердили этих находок. Stuart et al, используя технику «эугликемических ножниц», наблюдали, что плазменный уровень андростендиона подавлялся при введении инсулина, в то время как концентрация тестостерона значительно не менялась. Эти нарушения уровня андростендиона наблюдались как у женщин с нормальным весом, так и при ожирении. Другие исследователи продемонстрировали у женщин с нормальным весом, что уровни тестостерона оставались неизмененными во время введения инсулина, в то время как концентрация ДГА-С снижается. Недавние исследования Schriock et al показали положительную корреляцию между ответом инсулина на оральный глюкозотолерантный тест и базальным сывороточным уровнем тестостерона у женщин с нормальным весом. С другой стороны, отмечена отрицательная корреляция между базальным уровнем ДГЭА-С и ответом инсулина. Авторы заключили, что ДГЭА-С может усиливать инсулин-связывающий эффект, в то время как тестостерон обладает обратным влиянием. В исследовании, включавшем 80 женщин в пременопаузе с различным весом, не было обнаружено корреляции между различными измерениями активности инсулина и плазменными концентрациями тестостерона, андростендиона, ДГЭА-С и эстрадиола. Тем не менее, авторы исследования отметили, что процент свободного тестостерона напрямую коррелировала с уровнем инсулина плазмы натощак и ответом инсулина на оральный тест толерантности к глюкозе.

У женщин избыточная жировая ткань откладывается в основном у области ягодиц и бедер, возможно из-за различий в способности связывать инсулин. Evans et al отметили, что повышение количества абдоминального жира положительно коррелировало с базальными уровнями глюкозы и инсулина, а также с ответом инсулина на оральный тест толерантности к глюкозе. Кроме того, высокое отношение объема талии к объему бедер также коррелировало с повышенным свободным тестостероном и со сниженным уровнем циркулирующего СССГ (рис. 2). Более того, имелась значительная корреляция между размерами адипоцитов, различными параметрами андрогенного гомеостаза и инсулиновым ответом на прием глюкозы. Эти данные позволяют предположить, что подверженность ткани влиянию повышенного уровня несвязанных андрогенов может приводить к локализации жира в верхней части тела, увеличению размеров адипоцитов абдоминальной жировой ткани и сопутствующему дисбалансу глюкозы\инсулина. В более позднем исследовании авторы отметили, что снижение печеночного захвата инсулина и периферической чувствительности к инсулину, наблюдающиеся при ожирении, частично опосредуется повышенной активностью андрогенов. В настоящем исследовании повышение панкреатической продукции инсулина, наблюдающееся при ожирении, не зависело от андрогенного статуса. С другой стороны, инсулиновых рецепторов обнаружено больше в бедренной жировой ткани. Предполагается, что повышенная стимуляция инсулином метаболизма глюкозы может провоцировать образование альфа-глицерол-фосфата в жировых клетках бедренной клетчатки и усиливать способность бедренной жировой клетчатки синтезировать и накапливать ацилглицериды.

Т.о. ожирение повышает уровень циркулирующего инсулина путем снижения количества инсулиновых рецепторов. Более выраженное ожирение может быть также связанным с пострецепторными дефектами. Эти нарушения восстанавливаются по мере потери веса. Вероятно, существует положительная корреляция между активностью инсулина и циркулирующим уровнем андрогенов, в частности свободного тестостерона и андростендиона у женщин с эуменореей. Эта корреляция достаточно слабая и не зависит от веса. Возможно, что более сильная корреляция между андрогенами, уровнем инсулина и ожирением присутствует при определенном характере распределения подкожной клетчатки. Возможно также, что не все андрогены оказывают воздействие на активность инсулина, наибольший эффект оказывает ДГЭА-С.

Секреция гонадотропинов при ожирении

При сравнении женщин в пременопаузе с ожирением с женщинами нормального веса того же возраста не обнаруживалось различий в базальной и суточной концентрации ЛГ и ФСГ. Также не было обнаружено значительных различий в пульсовой активности у женщин с нормальным весом и подростками или женщинами в менопаузе с ожирением. Не было обнаружено нарушений ответа ЛГ или ФСГ на внутривенное введение ГнРГ изолированного или совместно с ТРГ у женщин с ожирением и сохраненным менструальным циклом. Уровни ФСГ и ЛГ одинаковы у женщин с ожирением и нормальным весом в пре– и постменопаузе. Однако перименопаузальный рост ФСГ начинается на 3-4 года раньше у пациенток с избыточным весом.

Снижение веса не оказывает значительного влияния на уровни циркулирующих ЛГ и ФСГ в пременопаузе. Ответ гонадотропинов на ГнРГ оказался одинаковым у пациентов с ожирением до и после потери веса. Потеря веса у женщин в постменопаузе повышает ФСГ, ЛГ поднимается менее значительно. Изучение влияния острого голодания на концентрацию гонадотропинов в сыворотке и моче у женщин с ожирением в постменопаузе показало, что кратковременное голодание приводит к увеличению экскреции с мочой гонадотропинов. Сывороточные концентрации ЛГ и ФСГ не меняются. Повышенная почечная экскреция гонадотропинов вызвана связанной с голоданием неспособностью почечных проксимальных канальцев реабсорбировать и метаболизировать олигопептиды, включая гонадотропины.

В целом ожирение с сохраненным менструальным циклом не связано с сильным нарушением концентрации гонадотропинов или их гипоталамический контроль. Потеря веса может несколько повышать уровень ФСГ у женщин с ожирением в постменопаузе.

Пролактин при ожирении с сохраненным менструальным циклом

Большинство автором отмечают, что базальный и суточный уровни пролактина при ожирении у женщин в пре– и постменопаузе сохраняется нормальным, хотя наблюдается незначительное повышение базального уровня пролактина у девочек с ожирением в препубертате в возрасте 7-9 лет. У девочек в возрасте 10-11 лет такой закономерности не наблюдается. Снижение веса оказывает ограниченный эффект на уровень циркулирующего пролактина, хотя небольшое снижение суточной концентрации наблюдалось после 12-дневного голодания. Несмотря на нормальный уровень сывороточного пролактина у пациенток с ожирением, метаболический индекс и индекс продукции пролактина коррелируют с площадью поверхности тела.

Известно, что уровень пролактина имеет подъем во время ночного сна. Copinschi et al отметили, что пик пролактина значительно отложен во времени у пациенток с ожирением, происходя между 4.30 и 11.00 после пробуждения у 4 из 5 пациенток. Эти отклонения корректируются при 12-дневном голодании (средняя потеря веса 8 кг). С другой стороны Kwa et al отметили, что в вечерних образцах крови (17.30-20.30) отмечаются более высокие уровни пролактина у нерожавших женщин в постменопаузе, весящих более 70 кг, по сравнению с их ровесницами с нормальной массой тела. Эти отличия не отмечаются у рожавших женщин в постменопаузе и не подтверждаются другими исследователями. Ни исследование Kwa et al, ни Copinschi et al не выявляют клинических характеристик пациенток. У женщин с нормальным менструальным циклом в пременопаузе Zhang et al не заметили различий в суточном ритме пролактина между женщинами с ожирением и с нормальным весом.

Представленные данные доказывают нарушение гипоталамического контроля секреции пролактина при ожирении. Внутривенное введение ТРГ приводит к незначительному увеличению пролактина у женщин с ожирением. Нарушение высвобождения пролактина также наблюдалось после введения инсулина и аргинина. С другой стороны, Wilcox et al отметили нормальный ответ пролактина и ТТГ на введение ТРГ у женщин с ожирением в пременопаузе. Хотя Cavagnini et al также отметили нормальный ответ пролактина на ТРГ у пациенток в пременопаузе с ожирением, подъем пролактина на введение инсулина и аргинина был нарушен. Различия в ответе пролактина на ТРГ могут быть связаны с увеличением ОЦК у пациенток с ожирением. Donders et al у пациенток с ожирением продемонстрировал сниженную секрецию пролактина после введение ТРГ, но повышенный ответ ТТГ. Авторы предполагают, что центральный дефицит серотонина может быть связан с нарушением ответа ТТГ и пролактина на ТРГ при ожирении.

Гиперпролактинемия связана с увеличением сывороточного уровня и индексом продукции ДГЭА-С. Grenman et al также отметили значительную корреляцию между отношением объема талии к объему бедер и уровнем пролактина. Повышение отношения объема талии к объему бедер связано с гиперандрогенией. Эти данные позволяют предположить, что гиперандрогения, связанная с ожирением, скорее чем само ожирение, связана с некоторым повышением сывороточной концентрации пролактина.

Т.о., у женщин с ожирением нет значительных различий в базальном уровне и суточном ритме пролактина. Циркадианная секреция пролактина и его гипоталамический контроль могут быть несколько нарушены, хотя это еще не подтверждено. Связанные с ожирением нарушения метаболизма пролактина могут быть более тесно связаны с гиперандрогенией, чем с самим избытком массы тела.

Заключение

Избыточная масса тела четко связана с повышенным риском развития олигоовуляции и карциномы эндометрия и молочной железы. Для различения влияния ожирения от связанных с ним заболеваний, были предприняты попытки определить нарушения репродуктивно-эндокринной системы, наблюдающиеся у женщин с ожирением и отсутствием других симптомов.

Метаболизм андрогенов повышен при ожирении. Неизвестно, является ли повышенный клиренс причиной или следствием повышенной продукции андрогенов. Механизм обратной связи поддерживает концентрации стероидов в плазме в норме. Несвязанная фракция тестостерона может быть повышена у женщин с избыточной массой тела с преимущественно абдоминальным типом ожирения. Повышенный клиренс андрогенов может быть следствием связанного с ожирением снижения концентрации СССГ (это справедливо для тестостерона, эстрадиола, дельта-5-диола и тп). Жировая ткань за счет растворимости большинства этих стероидов в жирах, накапливает в себе андрогены, эстрогены и прогестерон. Эта секвестрация стероидов не только приводит к связанному с ожирением повышению клиренса андрогенов, но также к увеличению суммарного пула стероидов в организме. Секвестрация в жировой ткани также повышает концентрацию андрогенов в стромальных клетках жировой ткани, возможно за счет усиления ароматизации. В жировой ткани повышена активность 17-гидроксистероид-дегидрогеназы, которая отвечает за превращение андростендиона в тестостерон. Нарушения периферической и печеночной конъюгации и повышенная почечная экскреция также приводит к повышению клиренса андрогенов.

Повышенный уровень продукции андрогенов может быть просто результатом компенсации повышенного метаболического индекса при ожирении. Имеющиеся нарушения стероидогенеа в коре надпочечников предполагают связанную с ожирением повышенную секрецию андрогенов здесь. Это предположение еще не подтверждено. Аномалии коры надпочечников могут быть вторичными по отношению к влиянию различных внутринадпочечниковых и внешних факторов, включая инсулин, пролактин, эстрогены и андрогены. Неизвестно, восстанавливаются ли метаболизм андрогенов и надпочечниковый стероидогенез при снижении веса. Избыточное количество жира в организме повышает степень ароматизации андрогенов, которая вместе со связанным с ожирением снижением СССГ, связана с умеренно повышенным уровнем эстрона и свободного эстрадиола у женщин в постменопаузе. Хотя у женщин с ожирением в пременопаузе имеется похожая тенденция более высокая секреция эстрогенов яичниками скрывает ее. Основной субстрат для периферической продукции эстрогенов – андростендион. Тестостерон также пополняет пул эстрогенов а счет своей конверсии в эстрадиол. Повышение печеночной ароматизации может также встречаться у пациенток с ожирением, однако это надо доказать. Снижение веса не нарушает значительно уровень эстрогенов, степень конверсии андростендиона в эстрон может быть значительно повышенной.

Плазменная концентрация СССГ и возможно его печеночная продукция обратно коррелируют с массой тела. Механизм точно не ясен, но возможно связан с отношение андрогенов к эстрогенам. Снижение уровня СССГ связано с высокими свободными фракциями эстрадиола, тестостерона, дельта-5-диола и с повышенным индексом метаболизма связанных фракций. Более выраженная аффинность СССГ по отношению к тестостерона по сравнению с эстрадиолом приводит к эффекту усиления действия эстрадиола на ткани-мишени. Уровень СССГ восстанавливается после потери веса.

Ожирение связано с инсулинорезистентностью вторично по отношению к снижению количества рецепторов, хотя могут присутствовать и пострецепторные дефекты. У пациенток с нормальным менструальным циклом корреляция между ожирением, инсулинорезистентностью и гиперандрогенией слабая, но увеличивается при абдоминальном типе ожирения. У таких пациенток также чаще встречаются аномалии глюкозо-инсулинового и липидного обмена (как у мужчин). Уровень тестостерона может положительно коррелировать с инсулинорезистентностью, уровень ДГЭА-С вероятно нет. Аномалии глюкозо-инсулинового гомеостаза приходят в норму после снижения веса.

Секреция гонадотропинов и их гипоталамический контроль значительно не отличаются у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальным весом. Хотя нарушения гипоталамической регуляции уровня пролактина могут присутствовать у пациенток с избыточной массой тела, уровень циркулирующего пролактна остается нормальным. Повышенные индексы метаболизма и продукции пролактина наблюдаются при ожирении. В целом, ожирение приводит к гиперандрогении и гиперэстрогении. Могут сохраняться нормальные уровни гормонов, но это не исключает повышенного ответа тканей-мишеней на действие половых гормонов. Связанные с ожирением аномалии метаболизма стероидов, инсулина, глюкозы, гонадотропинов и пролактина могут играть роль в повышенном риске развития олигоовуляции и\или гормонально-чувствительного рака.

См. также другие переводы, научные статьи, обзоры, книга, диссертации и полезные ссылки в разделе "Врачам"