Фолликулогенез

Нервная и нейротрофная регуляция развития яичников

Фолликулогенез у человека: морфология, динамика и функциональные аспекты

Нервная и нейротрофная регуляция развития яичников

I.A.Dissen, A. Paredes, C.Romero et al

Ovary, 2004, Ch. 1. pp. 3-4

Ранние этапы развития яичников

Яичники развиваются как утолщение вентрально-краниального отдела мезонефроса, называемого генитальным тяжем. Оогонии, образующиеся в желточном мешке, мигрируют в яичники, оказываясь в генитальном тяже на сроке гестации 6 недель.

После колонизации индифферентной гонады оогониями, они подвергаются митотической пролиферации вместе с соматическими клетками. После этого начинается мейоз. Профаза первого мейотического деления состоит из 5 стадий: лептонема, зигонема, пахинема, диплонема, диакинез. Мейоз прекращается на стадии диплонемы, и на этой стадии ооциты остаются внутри фолликулов. Перед окончанием митотического деления оогониев мезонефральный проток (вольфов) становится прерывистым, и образующиеся пласты эпителиальных клеток формируют яичниковую сеть. Это происходит на 15 неделе гестации у человека, а у крыс – на 15 день. На 17 день у крыс яичниковая сеть состоит из трех частей: внеяичниковой, связующей и внутрияичниковой. Внутрияичниковая сеть состоит из переплетения клеточных тяжей и трубочек, занимающих большую часть мозгового вещества яичников и внедряющихся в корковое вещество, содержащее ооциты. Хотя кажется, что клетки гранулезы, окружающие ооциты, дифференцируются из эпителиальных клеток, имеются несколько противоречивых точек зрения об их происхождении. Некоторые авторы считают, что они происходят из поверхностного эпителия, а другие – из яичниковой сети.

Развитие мезенхимального компонента яичников представляет собой другое важное для формирования фоликулов событие. Хотя точное его время не определено, создается впечатление, что мезенхимальные клетки мезонефроса начинают наружную миграцию из внутренних частей яичника перед формированием взаимосвязей между ооцитами и клетками сети. По мере своей пролиферации, мезенхимальные клетки внедряются между эпителиальными клетками желез, формируя строму, содержащую эпителиальные клетки и ооциты. По мере прогрессирования этого процесса мезенхимальные клетки нарушают развитие эпителиальных тяжей, приводя к формированию изолированных групп гранулезных клеток, окружающих единичные ооциты. У мышей процесс завершается в конце первого дня постнатальной жизни. Примордиальные фолликулы формируются, когда единичный слой уплощенных клеток гранулезы, окружающих ооцит, покрывается базальной мембраной. Из внедряющихся мезенхимальных клеток формируется тека.

Как было показано ранее, фолликулогенез начинается у новорожденных крыс и характеризуется быстрым образованием фолликулов в интервале 24-72 часа после рождения. Хотя в первые сутки после рождения не видно ни одного фолликула, в теие следующих 12 часов развиваются почти 500, а еще через 12 часов их количество удваивается. Образование фолликулов у мышей тоже происходит в постнатальном периоде. У людей формирование фолликулов происходит между 11 и 12 неделей гестации.

Начавшись, фолликулогенез происходит в течение постанатальной жизни. Ооцит растет, клетки гранулезы и теки пролиферируют, увеличивается число слоев, окружающих ооцит. Пролиферативная фаза заканчивается, когда внутри фолликула начинает накапливаться жидкость, и образуется антральный фолликул с полостью. Во время периода роста особи наблюдаются волны развития фолликулов, однако большинство фолликулов подвергаются атрезии. Только в пубертате происходит дальнейший прогресс антрального фолликула до большого Граафова пузырька, который способен к овуляции в ответ на преовуляторный выброс гонадотропинов.

Фолликулогенез у человека: морфология, динамика и функциональные аспекты

Ovary, 2004, Ch. 2, L.Gougeon. pp. 25-29

Человеческие яичники – это парные органы, расположенные в брюшной полости, миндалевидной формы, чья основная функция – высвобождать в течение каждого менструального цикла яйцеклетку, способную к оплодотворению и эмбриональному развитию (функция гаметогенеза), а также – готовить репродуктивные органы к беременности и рождению здорового ребенка за счет продукции половых гормонов (эндокринная функция).

На сагиттальном разрезе человеческие яичники состоят из внешней зоны – коры и внутренней зоны – мозгового вещества. Кора покрыта специфическим мезотелием, который называется поверхностный эпителий, она также содержит соединительную ткань – белочную оболочку и внутреннюю зону, содержащую фолликулы. Спящие фолликулы расположены в относительно бессосудистой части коры яичников под белочной оболочкой. Наоборот, растущие и атрезирующиеся фолликулы, а также инволютивные желтые тела обнаруживаются на границе коры и мозгового вещества, в богато кровоснабжаемой зоне. Фолликулы окружены сложным комплексом стромальных клеток и ветвями сосудов и вегетативной нервной системы. Мозговое вещество содержит соединительную ткань различной плотности, являющейся источником стромальных клеток, кровеносных, лимфатических сосудов, и эмбриональные образования, такие как яичниковая сеть.

Оогенез и формирование яичникового резерва

У людей в начале 4 недели эмбрионального развития примордиальные зародышевые половые клетки мигрируют в целомический эпителий полового тяжа. После половой дифференцировки клетки продолжают пролиферировать в эмбриональном яичнике и становятся оогониями. На 12 неделе беременности присутствует около 7 миллионов оогониев. Затем оогонии вступают в профазу деления мейоза, что означает окончание продукции новых клеток. К 24 неделе гестации почти все клетки, называющиеся теперь ооцитами, прошли первую фазу первого деления мейоза и остановились на стадии диплотены. Ооциты окружены слоем зародышевых гранулезных клеток, образуя примордиальные фолликулы. Хотя некоторые из этих фолликулов начинают расти немедленно, большинство остается в спящем состоянии до начала дегенерации или вступления в стадию роста. После рождения пул фолликулов в спящем состоянии составляет яичниковый резерв, включающий примордиальные фолликулы с ооцитом, окруженным уплощенными клетками гранулезы, переходные фолликулы, в которых ооцит окружен плоскими и кубическими клетками гранулезы, и малые первичные фолликулы, в которых ооцит окружен одним слоем кубических клеток гранулезы.

Возрастные изменения

У людей, как и других млекопитающих, размер яичникового резерва с возрастом уменьшается. Атрезия фолликулов начинается во внутриутробном периоде – с 24 недели беременности. К рождению количество фолликулов у разных людей разное и составляет в среднем 250 тыс – 500 тыс в каждом яичнике. Темп атрезии фолликулов тоже у всех разный, он резко увеличивается после 38 лет, приводя к состоянию менопаузы, при которой в яичнике остается 100-1000 фолликулов. Возраст наступления менопаузы колеблется в норме от 40 до 60 лет, т.е. у некоторых женщин время расходования ячникового резерва занимает на 50% больше. Это может зависеть как от исходного резерва, так и от скорости атрезии. Время наступления менопаузы у женщин – наследственный признак. Количество родов и факторы внешней среды, такие как питание, социально-экономический статус, также оказывают влияние на возраст наступления менопаузы. Вредные привычки, в особенности курение – могут приблизить наступление менопаузы. У всех млекопитающих пул спящих фолликулов постоянно расходуется, либо подвергаясь апоптозу, либо выходя в стадию роста. Более 90% яичникового резерва подвергается апоптозу в детстве и раннем подростковом периоде.

Атрезия фолликулов

Сейчас уже известно, что атрезия фолликулов происходит путем апоптоза. Сначала исчезает фолликул, что приводит к образованию неправильной формы фолликула, состоящего только из клеток гранулезы. Это позволяет предположить, что ооцит имеет свой собственный генетический механизм апоптоза. Решение апоптоз или выживание фолликула – зависит от баланса экспрессии поапоптотических и антиапоптотических факторов. Среди этих факторов протеины bcl-2 и bax играют основную роль. С одной стороны у мышей, лишенных гена bcl-2, снижается число фолликулов, присутствующих после рождения, а повышеная экспрессия этого белка приводит к торможению апоптоза фолликулов. С другой стороны дефицит bax приводит к продолжению репродуктивного периода. В целом исследования показывают, что даже если эти протеины вовлечены в регуляцию апоптоза фолликулов, фактор, инициирующий каскад апоптоза в физиологических условиях остается неизвестным.

См. гл. 19 – Апоптоз

См. также другие переводы, научные статьи, обзоры, диссертации и полезные ссылки в разделе "Врачам"