Андрогенная алопеция

Лечение гиперандрогенной алопеции у женщин

Стероидные гормоны в моче женщин с андрогенной алопецией

Лечение гиперандрогенной алопеции у женщин

E.Carmina, R.A.Lobo

Fertility and Sterility, 2003, Vol 79, No 1, 91-94.

Введение

Андрогенная алопеция – это обычная форма алопеции, при которой андрогены постепенно приводят к уменьшению размеров волосяных фолликулов на голове. Происходит прогрессивное источение волос и их выпадение, особенно в лобно-теменных областях. Хотя традиционно считается, что гиперандрогенная алопеция связана с избыточной активностью андрогенов в области волосяных фолликулов головы, у большинства пациенток уровень циркулирующих андрогенов нормальный, и предполагается повышенная чувствительность волосистой части головы к андрогенам. Некоторые исследователи предполагают роль надпочечниковой гиперандрогении.

Было показано, что активность 5-альфа-редуктазы 1 типа повышена у женщин с андрогенной алопецией, однако это может быть как первопричиной алопеции, так и следствием гиперандрогении. С другой стороны, и мы, и другие исследователи показали, что у женщин с гиперандрогенной алопецией имеется повышенный уровень 5-альфа-редуцированных метаболитов андрогенов, в частности, 3-альфа-андростендиол сульфата. Эти метаболиты андрогенов, однако, резко зависят от уровня циркулирующих андрогенов, играющих роль субстрата, и сульфатированные производные хорошо коррелируют с уровнем надпочечниковых андрогенов.

Лечение гиперандрогенной алопеции до сих пор не приносит достаточных успехов. В противоположность тем удовлетворительным результатам, которые получены у женщин с гирсутизмом и акне, классическая антиандрогенная терапия в этом случае малоэффективна.

В настоящем исследовании мы оценивали эффекты двух антиандрогенных агентов (флутамид и финастерид) у женщин с гиперандрогенной алопецией. Мы сравнивали эффекты этих препаратов с эффектами известного антиандрогена ципротерона ацетата и с контрольной группой, не получавшей лечения.

Материал и методы исследования

В исследование было включено 48 женщин с гиперандрогенией, средний возраст 25 лет средний ИМТ 24,3, у которых установлен диагноз гиперандрогенная алопеция в течение как минимум 3 лет. Повышенным расценивался уровень андрогенов выше как минимум на 2 стандартных отклонения овуляторного уровня в контрольной группе. Плотность волос в лобной зоне оценивалась по степеням (1, 2, 3), согласно классификации Ludwig. У каждой пациентки делали фотографию лобно-теменной области и использовали для сравнительного анализа в конце лечения. Средняя степень гирсутизма (по индексу Ferriman-Gallwey-Lorenzo) присутствовала у 10 пациенток (21%), нерегулярность менструального цикла (олигоменорея) – у 20 (42%) пациенток с гиперандрогенной алопецией.

В качестве контрольной группы были взяты 30 женщин с нормальной овуляторной функцией, равных по среднему возрасту и весу пациенткам основной группы. У всех женщин брали образцы крови во время фолликулиновой фазы цикла (5-6 день), после ночного голодания – для тестостерона, и определяли уровни свободного тестостерона и ДГЭА-С. Эти показатели использовали для подтверждения гиперандрогении у всех 48 пациенток с гиперандрогенной алопецией.

36 женщин были рандомизированы на три группы с различными лечебными курсами (по 12 человек в каждой): 1. Ципротерон ацетат (ЦПА) по 50 мг в сутки + 25 мкг этинилэстрадиола (ЕЕ) v ЦПА с 5 по 15 день цикла, ЕЕ с 5 по 25 день цикла; 2. Флутамид по 250 мг в сутки; 3. Финастерид v по 5 мг в сутки. Для флутамида была выбрана доза 250 мг для менимизации возможного гепатотоксичного эффекта. 12 женщин отказались от какого-либо лечения и наблюдались в течения года безо всякого лечения. Эти женщины обладали сходными характеристиками и степенью алопеции с женщинами в группах лечения. В конце лечения (или наблюдения) проводились следующие оценочные процедуры:

1. Оценка плотности волос лобной части по шкале Ludwig

2. Самооценка (с использованием опросников, включающих 4 вопроса: количество волос, рост волос, замедление выпадения волос, общее удовлетворение терапией)

3. Оценка исследователя. Плотность волос в лобно-затылочной области сравнивали с той, что наблюдалась до лечения, используя 7-балльную шкалу: резко снижена (-3), умеренно снижена (-2), немного снижена (-1), не изменилась (0), несколько повысилась (+1), умеренно повысилась (+2), резко повысилась (+3).

Возможные побочные эффекты и функция печени оценивались с 3-месячным интервалом.

Все пациентки дали информированное письменное согласие. Никто не находился на диете и не получал никаких лекарств как минимум за 3 мес до начала исследования.

Сывороточные уровни гормонов определяли методом радиоиммунного анализа.

Результаты

У женщин с алопецией в нашем исследовании оказалось значительно (р меньше 0,1) повышены уровни тестостерона, свободного тестостерона и ДГЭА-С в сравнении с женщинами контрольной группы. Средняя степень алопеции и уровень сывороточных андрогенов в трех группах лечения были одинаковыми.

Через год после лечения только в группе с флутамидом произошло достоверное, хотя и небольшое снижение баллов по шкале Ludwig (с 2,3+-0,2 до 1,8+-0,1; р меньше 0,5). Изменения в других группах были незначительны и недостоверны. Флутамид приводил к 21% снижению баллов.

Анализ опросников самооценки тоже показал лучшие результаты в группе флутамида. 8 пациенток из этой группы отметили снижение скорости потери волос, 5 из них отметили полное удовлетворение результатами лечения. Однако увеличение общего количества волос и новый рост отметили только 3 пациентки. В других группах результаты были худшими. Среди пациенток, принимавших ЦПА, 3 отметили снижение скорости потери волос и общее удовлетворение лечением. Только одна пациентка из группы с финастеридом и 1 из группы наблюдения отметили снижение скорости потери волос и были довольны результатами.

Количество баллов по оценке исследователя тоже показало лучшие результаты в группе с флутамидом (среднее число баллов 0,9+-0,2 ). Однако при сравнении с ЦПА достоверной разницы не обнаружилось (0,5+-0,2), а в сравнении с финастеридом и группой наблюдения было гораздо выше (в обеих группах 0,1+-0,2, р меньше 0,5).

У 2 пациенток через 6 мес лечения флутамидом отмечено слабое повышение уровня печеночных трансаминаз (на 20% выше нормы). Это не было расценено как противопоказание к лечению, и оно было продолжено с согласия пациенток. Функция печени полностью оценивалась у этих двух пациенток каждый месяц. Дальнейшего повышения уровня печеночных ферментов не наблюдалось, и через 2 мес после окончания лечения уровни ферментов вернулись к исходным значениям. При лечении ЦПА и финастеридом не было отмечено побочных эффектов.

Обсуждение

Хотя повышение уровня сывороточных андрогенов играет важнейшую роль в патогенезе гиперандрогенной алопеции у женщин, лечение антиандрогенами в целом неэффективно. Некоторые исследования сравнивали эффекты различных антиандрогенов в лечении гирсутизма, однако о лечении гиперандрогенной алопеции таких данных нет.

В настоящем исследовании мы оценивали и сравнивали эффекты трех различных препаратов в лечении гиперандрогенной алопеции у женщин. ЦПА – это классический антиандроген, широко использующийся в Европе и Канаде. Мы использовали классический режим выской дозы (50 мг в сутки) в комбинации с ЕЕ, хотя могут использоваться и другие дозы. Ранее мы показали, что в лечении женщин с гирсутизмом высокие дозы дают лучшие результаты, чем более низкие.

Второе вещество – флутамид – мощный конкурентный ингибитор андрогеновых рецепторов v показал свою эффективность в лечении гирсутизма. В тех исследованиях его давали в дозах 500-750 мг в сутки. Меньшие дозы (250-375 мг в сутки) также использовались. Поскольку флутамид может вызывать серьезные повреждения печени, мы выбрали суточную дозу 250 мг

Третье вещество – финастерид – является ингибитором 5-альфа-редуктазы 2 типа. Известно, что активность 5-альфа-редуктазы при андрогенной алопеции повышена, и возможно это играет роль в патогенезе потери волос. Финастерид в дозе 1 мг в сутки снижает скорость потери волос у мужчин и используется в лечении мужской алопеции. Недавно крупномасштабное исследование на женщинах показало неэффективность 1 мг финастерида в лечении женской гиперандрогенной алопеции. Однако в этом исследовании участвовали только женщины в постменопаузе. Мы считаем возможным разный патогенез гиперандрогенной алопеции до и после менопаузы. Мы решили включить финастерид в наше исследование и использовать большую дозу v 5 мг в сутки, которая показала свою эффективность в лечении гирсутизма.

Наше исследование показало, что все вещества оказывают незначительный эффект в лечении гиперандрогенной алопеции. Однако имеются важные различия. Финастерид дозе 5 мг в сутки был неэффективен, и его эффект был сходен с таковым в группе наблюдения, а ЦПА и флутамид несколько улучшили течение алопеции. Лучшие результаты были получены с флутамидом, который привел к улучшению баллов по шкале Ludwig на 21%, снижению скорости потери волос (что отметили в опросниках самооценки 8 из 12 пациенток и исследователи v как легкое улучшение алопеции (+1)). Различия с группой наблюдения были статистически достоверны.

Хотя в целом объективное улучшение было незначительным, и только некоторые пациентки (3 из 12) отметили субъективно рост новых волос, это может быть следствием свойст цикла роста волоса на голове. Анагенная фаза роста волос головы длится несколько лет (2-8), что гораздо длинее, чем у волос на лице (3 мес). Т.о., возможно, необходим протокол, включающий значительно более долгий период наблюдения, для оценки реального влияния препаратов на рост новых волос.

Неизвестно, почему, в отличие от лечения мужчин, у женщин при гиперандрогенной алопеции финастерид не эффективен. Однако мы предполагаем, что концентрация изоферментов 5-альфа-редуктазы в коже головы у мужчин и у женщин с гиперандрогенией может объяснить такие различия. Финастерид v это ингибитор 5-альфа-редуктазы 2 типа, а у гиперандрогенных женщин с гирсутизмом и акне в основном повышена активность 5-альфа-редуктазы 1 типа. Возможно, что у гиперандрогенных женщин с алопецией, как и у других гиперандрогенных женщин, в коже головы тоже преобладает 5-альфа-редуктаза 1 типа.

Наше исследование проведено на небольшом количестве женщин – всего 12 в каждой группе. Только многоцентровое рандомизированное исследование может привести к более значимым результатам. У нас также не было группы плацебо.

Хотя мы предполагаем необходимость более длительного периода наблюдения, мы не уверены в возможности использовать в таком исследовании флутамид. У 2 из 12 женщин произошло обратимое повышение уровня печеночных ферментов при использовании низкой суточной дозы – 250 мг. Пролонгированное исследование может повысить этот риск, хотя мы предполагаем, что только флутамид может использоваться в лечении алопеции. Возможно новые вещества из этого класса с меньшей гепатоцеллюлярной токсичностью будут более применимы в длительном исследовании гиперандрогенной алопеции. Мы также не сравнивали применение спиронолактона.

Заключение

Мы показали, что чистый антиандроген – флутамид – несколько улучшает течение гиперандрогенной алопеции у женщин. Хотя этот эффект относительно невелик и в основном характеризуется снижением скорости потери волос, возможно, что более длительное лечение даст лучшие результаты и более существенно повлияет на рост новых волос. Наши данные также показали неэффективность финастерида в лечении таких пациенток.

Стероидные гормоны в моче женщин с андрогенной алопецией

S.Juricskay., E.Telegdy

Clin Biochemistry, 2000, Vol. 33, No 2, 97-101.

Введение

Андрогенная алопеция – гормонально зависимое истончение волос, прогрессирующее и приводящее к потере волос. Это относительно часто встречающееся состояние у женщин, однако вызывается различными гормональными нарушениями. Андрогенная алопеция может быть вызвана высоким уровнем циркулирующих андрогенов, однако она встречается и при нормальном уровне тоже. Источником повышенных андрогенов могут быть яичники или надпочечники, также в патогенез вовлечены производные гормонов, образующиеся в коже. При нормальном уровне гормонов изменяется чувствительность органа мишени – волосяного фолликула. Третьим механизм развития андрогенной алопеции также может являться снижение уровня СССГ.

У женщин с андрогенной алопецией наблюдается повышенный уровень свободного тестостерона, дельта-5-андростендиола, 3-альфа-андростандиола, ДГЭА-С.

Schmidt отметил значительное повышение уровня котизола сыворотки и у жещин и у мужчин с алопецией, указывающее на активность надпочечников в патогенезе этого состояния у 18% пациентов.

Эти результаты показывают, что измерение уровней сывороточных андрогенов при андрогенной алопеции незначительно коррелирует с клиническим статусом, и их значительные суточные колебания являются одной из причин отсутствия такой корреляции.

В настоящем исследовании сравнивали экскрецию с мочой стероидов у женщин с андрогенной алопецией и в контрольной группой женщин с целью оценить их возможные изменения.

Методы исследования

Пациенты

У 56 женщин с андрогенной алопецией (возраст 33,9+-8,8 года) и 17 женщин контрольной группы (возраст 34,6+-8,4 года) были собраны суточные анализы мочи. Распределение по степеням алопеции (классификация Hamilton) было следующим: 17 пациенток с 1 степенью, 30 – с 2, 9 – с 3. Сочетание с акне или жирной кожей было у 5% пациенток с андрогенной алопецией. Пациентки не принимали каких-либо лекарств. Для исключения СПКЯ было проведено УЗИ, и пациентки со СПКЯ были исключены из исследования. Врожденная гиперплазия надпочечников была исключена на основании результатов хроматографии.

Экстракция

Образцы суточной мочи собирались, 20 мл экстрагировали на Sep-pak C18 картридже. После прохождения через мочу картридж промывали 5 мл воды, и стероиды отмывались в 5 мл метанола.

Гидролиз

Метаноловые экстракты высушивали в потоке азота, расторяли в 4 мл 0,1М-ацетатного буфера (рН 4,6) с 50 мкл бета-глюкуронидазы(арилсульфатазы). Гидролиз осуществляли при 37С в течение 48 ч. После высушивания в потоке азота экстракт стероидов растворяли в 2 мл метанола.

Дериватизация

100 мкл экстракта помещали в 10 мл-стеклянную пробирку, а затем добавляли по 5 мкг каждого из трех стандартов: 5-альфа-андростан-3бета,17-бета-диол, стигмастерол и холестерил бутират). Образцы высушивали и добавляли 4 капли 2% метоксиамина гидрохлорида в пиридине. Через 2 ч дериватизации при 60С, пиридин удаляли и добавляли 7 капель триметилсилилимидазола. Дериватизация проводилась в течение ночи при 100С в присутствии метилоксим-триметилсилил эфиров.

Хроматография

Проводили газовую хроматографию. Температурная программа была следующей: исходная температура 50С поддерживалась в течение 2 мин, затем повышалась до 180С по 30С в мин. После 4-мин изотермического периода температура повышалась до 300С по 2,1С в мин и держалась такой в течение 8 мин.

Измеряли следующие метаболиты стероидов: андростерон (А), этиохоланолон (Е), андростандиол (5-альфа-АД), андростендиол (дельта5-АД), дегидроэпиандростерон (ДГЭА), 11-кетоандростерон (11-ОА), 11-гидроксиандростерон (11-ОНА), 11-гидроксиэтиохоланолон (11-ОНЕ), 16-гидрокси-ДГЭА (16-ОНД), прегнандиол (ПД), прегнантриол (ПТ), рнегнендиол (дельта5-ПД), андростентриол (дельта5-АТ), тетрагидро-11-деоксикортизол (ТГС), 11-кето-прегнантриол (11о-ПТ), трегнентриол (дельта5-ПТ), тетрагидрокортизон (ТГЕ), тетрагидро-11-дегидрокортикостерон (ТГА), тетрагидрокортикостерон (ТГВ), алло-тетрагидрокортикостерон (аТГВ), тетрагидрокортизол (ТГФ), альфа-кортолон (альфа-КЛ), бета-кортолон (бета-КЛ), альфа-кортол (альфа-К), кортизол (Ф), 6бета-гидроксикортизол (6бета-ОНФ), 20альфа-гидроксикортизол (20-альфа-ОНФ).

Для выяснения уровня продукции метаболитов тестостерона и андростендиона использовали сумму А+Е, для оценки функции коры надпочечников v сумму ДГЭА и 16-гидрокси-ДГЭА. Общий уровень метаболитов кортизола рассчитывался для оценки продукции кортизола как сумма следующих компонентов: ТГЕ, ТГФ, фТНГ, альфаКЛ, бетаКЛ и альфаК.

В качестве индекса активности 5-альфа-редуктазы рассчитывался как отношение А/Е и отношение суммы производных 5альфа (А+ 11-бетаОНА+ аТГФ) к сумме производных 5бета (Е+11-бетаОНЕ+ТГЕ+ТГФ). В качестве показателя конверсии кортизола в кортизон рассчитывали отношение ТГФ+аТГФ/ТГЕ, указывающее на активность 11-бета-гидроксилазы.

Результаты

За исключеним 1-ОА, ПД и 11-ОПТ, все метаболиты стероидов были достоверно повышены (р меньше 0,05) у пациенток с андрогенной алопецией.

Все метаболиты кортизола были достоверно повышены у пациенток с андрогенной алопецией (р меньше 0,01 или р меньше 0,02). За исключением аТГВ, повышение уровня метаболитов кортикостерона было недостоверным.

Отношения А/Е и 5альфа/5бета – метаболитов были значительно повышены (р меньше 0,05) у пациенток, однако отношение ТГЕ/(ТГЕ+аТГФ) не различалось между пациентками и контрольной группой.

Обсуждение

Андрогенная алопеция может наблюдаться при нормальном или повышенном уровне циркулирующих андрогенов. В случае нормального уровня циркулирующих андрогенов, в волосяных фолликулах имеются метаболические нарушения, создающие местный избыток андрогенов. В качестве возможных источников гиперандрогении рассматриваются надпочечники, яичники и кожа.

Надпочечниковая продукция андрогенов зависит от АКТГ. Избыток андрогенов происходит при ограничении синтеза кортизола или при повышении его метаболизма. Распад кортизола завист от сравнительной активности катаболических ферментов. Stewart et al ную активность 5-альфа-редуктазы, превращающей кортизол в неактивный 5-альфа-дигидрокортизол, у женщин с СПКЯ. Rodin et al, напротив, показали повышенную 11-бета-оксидацию кортизола при СПКЯ.

Данные, опубликованные по андрогенной алопеции, в основном касались уровня стероидов в сыворотке или плазме крови. Очень мало доступной информации о метаболитах стероидов в моче, позволяющей понять суть нарушений метаболизма стероидов при андрогенной алопеции.

Андрогенная алопеция сопровождается, по нашим наблюдениям, избытком метаболитов андрогенов, кортизола, тестостерона и андростендиона у 86% пациенток. Похожие результаты отмечались Rodin et al и Stewart et al у женщин с СПКЯ. Повышение уровня метаболитов С19-стероидов и кортизола показывает, что стероидогенная активность коры надпочечников повышена. Для оценки роли 5-альфа-редуктазы и 11-бета-гидроксилазы в сверхпродукции андрогенов и кортизола высчитывали отношение 5-альфа и 5-бета – производных, а также сумму 11-кето и 11-гидроксиметаболитов. Наши результаты у женщин с андрогенной алопецией совпадали с таковыми Stewart et al у женщин с СПКЯ. 11-бета-оксидация кортизона была нормальной у женщин с андрогенной алопецией в отличие от СПКЯ. Т.о. мы считаем, что при андрогенной алопеции повышенная активность 5-альфа-редуктаза приводит к избыточной продукции метаболитов кортизола и андрогенов.

Мы предполагаем, что повышенная активность 5-альфа-редуктазы может лежать в основе двух заболеваний с разной клиникой: андрогенной алопеции и СПКЯ. Индивидуальные генетические особенности определяют, какая именно болезнь будет развиваться на фоне повышенной активности фермента.

Мы считаем, что повышенная активность 5-альфа-редуктазы – это первичный эффект в большинстве случаев андрогенной алопеции.

См. также другие переводы, научные статьи, обзоры, книги, диссертации и полезные ссылки в разделе "Врачам"